正方观点：PCI应该在FFR指导下进行
北京大学第三医院 郭丽君
早在经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治疗的初期，将冠状动脉生理学概念融入PCI过程就已被Andreus Gruentzig医生强调，他采用在PCI前后测量跨病变压力阶差方法作为引导成功PCI的判断标准。随后，一些介入专家还尝试了Doppler导丝测量冠状动脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）的方法。然而，由于理论基础和相关器械的薄弱，这些方法并没有被推广应用。近20余年的冠心病临床实践提示，冠状动脉病变的功能学评价对指导冠心病治疗决策制定具有重要的预后和卫生经济学价值。冠状动脉血流储备分数（fraction flow reserve，FFR）是理想的病变功能学评价指标。
FFR定义的理论基础
心肌血流量与冠状动脉灌注压力成正比，而与跨心肌阻力成反比，基于这一理论基础，FFR被定义为在心肌微循环最大充血状态下，狭窄冠状动脉提供给支配区域心肌的最大血流量与该支冠状动脉正常时能提供给心肌的最大血流量的比值。概念中强调了微循环最大充血，即使跨心肌阻力最小化并保持恒定，FFR定义则可简化成：药物诱发微循环最大充血状态下的狭窄病变远端（Pd）与其近端（Pa）平均压的比值，Pd用压力导丝测量，而Pa可用指引导管或造影测量(图1A和1B)。Pijls等最早的研究证实，以0.75为FFR定义病变诱发心肌缺血的敏感性、特异性和诊断准确性分别为88%、100%和93%。
FFR的实践过程
与其他冠状动脉生理学参数比较，FFR具有许多理论和实践优势：（1）在任何患者和任何血管的正常值上限均为“1”；（2）具有很好的重复性（变化系数1.6%）并独立于血液动力学状态的变化（心率、血压和心肌收缩力等）；（3）确定心肌缺血的临界值范围较窄，FFR＜0.75~0.80在不同的患者间定义心肌缺血具有非常高的特异性，FFR＞0.80的血管或病变很可能并非是显著心肌缺血的原因；（4）独立于微循环状态，是心外膜冠状动脉狭窄特异性参数，并且，测值包含了侧支循环的流量；在梗死相关或接受侧支的冠状动脉，相对较高的FFR值并非测量误差，较高的FFR可能与受支配区域少量的存活心肌或已接受来自邻近侧支血流灌注有关；相反，供给其他区域侧支循环的血管临界病变的FFR值往往比预想的更低，解除邻近接受侧支的血管病变后其FFR值会有回升；5）具有很好的空间分辨率，可以从多个或弥散病变中区分出诱发心肌缺血的靶病变。若病变血管FFR异常，术者可以在持续最大充血状态下缓慢回撤压力导丝到血管近端，注意探头与产生压差最大病变间的关系。近段病变的存在多加重远端病变的功能学作用，而远端病变的存在常常掩盖近端病变的意义。FFR的这些优势，使得它在评价病变与心肌缺血的关系时较冠状动脉造影或腔内影像学（IVUS或OCT）方法更准确。
图1. A， 右冠状动脉造影图象和FFR测量曲线。男性患者，67岁，主诉胸痛。红色曲线为冠状动脉近端平均压，绿色曲线病变远端平均压，黄色为水平线。FFR为恒定最大充血状态下远端与近端压力的每搏比值（曲线右侧）。B，同一患者的左前降支造影图像和FFR测量曲线。Pa：冠状动脉近端或主动脉压力；Pd：病变远端压力。
FFR的限制之一是不能用于STEMI患者急性期罪犯病变的功能学评价。然而，在NSTE-ACS，由于微循环的可逆性变化并不明显，因此测量罪犯或非罪犯病变的FFR被证实安全有效。进而，有研究提示在STEMI急性期测量的非罪犯血管FFR仍然准确。
FFR的测量陷阱是没有获得足够的微循环最大充血，使得FFR被假性高估。推荐的标准方法是经中心静脉持续输注腺苷或APT（140 μg?kg-1?min-1）。
为什么需要FFR?
尽管无创性张力试验可以确定心肌缺血和预测死亡和心肌梗死，但其空间分辨率不足，特别是在多支或弥散血管病变患者。新近，有两项研究在多支血管病变患者中评价了FFR和同位素灌注影像学间的关系，均显示两种方法学间存在明显的不匹配。同时，有近一半的冠状动脉造影患者缺乏先前无创检查结果。因此，对于进入导管室的胸痛患者多需要FFR评价哪个病变是症状产生的原因。
FAME研究FFR亚组的资料显示：造影狭窄程度和FFR值之间存在高度比匹配（图2）。不幸的是，绝大多数比较腔内技术（IVUS或OCT）提供的管腔开放程度等解剖学参数与FFR关系的研究给出的结果并不一致，二者的相关性较差。分析原因包括最小管腔开放面积等参数临界值范围较广，取决于病变所在血管、部位和支配心肌区域的大小等。此外，无论是IVUS还是OCT操作均较FFR更复杂，学习曲线更长，相关设备也更加昂贵。
图2.FFR值与冠状动脉造影视觉狭窄程度的比较。资料来自FAME研究FFR亚组 509例患者。造影狭窄50%~70%的病变中，≈35%有缺血FFR值；造影狭窄71%~90%的病变，≈20%有非缺血FFR值。
支持FFR指导PCI的证据
最早的证据来自100例胸痛伴临界病变患者的18个月的随访研究，无FFR缺血值的病变仅1例心肌梗死，3例靶血管血运重建（target vessel revascularization，TVR）。随后进行的DEFER研究在325例胸痛临界病变患者证实，无FFR缺血值的病变不能从PCI治疗中获益，5年靶病变导致的死亡和心肌梗死率在PCI组反而略高（内科3.3%与PCI 7.9%，P=0.21）。DEFER的结果奠定了内科治疗无功能学意义的非左主干病变的基础。
随着经验的积累，FFR的应用逐渐纳入了左主干病变患者。Hamilos等报告了213例左主干临界病变FFR指导治疗决策的结果，138例因无FFR缺血值被推迟了血运重建，其5年生存率90%。研究进而比较了有经验的介入专家视觉评价左主干病变和FFR值的关系，进一步强调了FFR指导包括左主干在内临界病变PCI的重要性（图3）。
图3.两位资深介入专家预测左主干病变是否具有功能学意义并与实际FFR值的比较
对FFR指导PCI的认可更主要源于FAME研究。该研究在1005例造影存在两支以上冠状动脉狭窄≥50%的患者中比较了造影和FFR（FFR≤0.80）指导的PCI对患者预后的作用。研究发现FFR指导PCI不仅减少了支架置入数量，更重要的是显著降低了1年主要终点事件（死亡、心肌梗死、TVR）发生率，且死亡和心肌梗死联合“硬终点”也明显降低，2年这些差异仍然具有统计学意义。同时，FAME研究也再次显示内科治疗无功能学作用病变的安全性，其2年引发心肌梗死的几率仅0.2%，TVR 3.2%。正是基于这些证据，ESC和AHA分别给予FFR指导PCI为ⅠA和ⅡA类推荐。
FAME研究派生出一种“功能性血运重建”的概念，即对有FFR提示诱发缺血的病变进行PCI，而对FFR非缺血病变给予内科治疗。从这一概念出发，仅对FFR缺血的病变计算的功能学SYNTAX积分（FSS）可以将1/3的SYNTAX高危患者转入低危组而有机会接受PCI治疗。FSS也能更好地预测术后死亡和心肌梗死风险。
针对先前研究遗留问题设计的FAME 2研究，随机了至少有1支血管病变造影狭窄＞50%和至少有1处病变FFR≤0.80的患者，结果在平均7个月的中期随访中发现，与PCI比较，单纯内科治疗FFR缺血的病变有较高的终点事件（死亡、心肌梗死、非计划再住院急诊血运重建）发生率（12.7%与4.3%），其中急诊血运重建（1/2患者有生化标志物升高和心电图持续心肌缺血的证据）差异显著（11.1%与1.6%，P＜0.001）。尽管从FAME 2研究现有结果没能看出FFR指导PCI能减少死亡和心肌梗死，其也比单纯内科治疗更能改善症状、提高患者生活质量和减少再住院，其FFR的价值不可忽视。
近些年来，对于诊疗方法的卫生经济学价值的评估日益受到关注。FAME研究提示FFR指导PCI降低了处理和随访期间的价格，处理相关费用节省约$700，1年相关治疗价格降低达$2400。FFR指导PCI患者有较高的QALYs(quality-adjusted life-years)。辅助模拟分析显示FFR指导在90%的患者具有价格节省作用。对FFR缺血病变PCI，80%的病例价格-效益比＜$50 000/QALY，99.5%的病例其数值＜$100 000/QALY。
小结
基于FFR的理论基础和临床应用依据，推荐对于多支血管病变、血管临界病变、缺乏无创张力影像学资料或结果不匹配病变，常规采用FFR指导PCI。
反方观点：PCI不应在FFR指导下进行
北京大学第三医院 崔鸣 郭丽君
FFR的理论阐述
从FAME研究总结出来的FFR理念是建立在对引起心肌缺血的冠状动脉狭窄实施PCI可以减少心脏事件的前提假设之下。但是，这一前提假设并没有充分考虑冠状动脉粥样硬化病变、冠状动脉血流、心肌缺血和心脏事件之间的复杂关系。基于冠状动脉病变特征（例如弥漫性或限局性）和微循环功能的不同，FFR的阈值（0.8）并不一定与心肌缺血相关。因此，认为FFR检查异常的患者和有心肌缺血证据的患者预后相同是不恰当的。我们还忽视了一个更重要和根本的问题，即将患者不良预后仅归因于冠状动脉血流减少诱发的心肌缺血而没有考虑到冠状动脉病变本身（关键混杂变量）的严重程度。激发试验提示心肌缺血与未检出缺血的患者相比，显然预后更差，并且几乎总是和冠状动脉病变相关。究竟是心肌缺血本身还是潜在的冠状动脉病变造成了不良事件风险，很少有研究详细评价二者之间的关系。有研究比较冠状动脉钙化扫描和SPECT或PET的结果发现，尽管负荷心肌灌注结果正常，钙化的粥样硬化斑块的存在仍可增加患者随后心脏事件的风险。荟萃分析数据同样显示，心肌灌注影像正常但有严重冠状动脉钙化患者的年死亡和心肌梗死风险高达2%，相反，冠状动脉造影正常的患者这种事件的风险则低至<0.2%/年。值得注意的是，激发试验显示心肌缺血但没有明显冠状动脉病变的患者的不良事件风险依然很低。WISE研究报道有心肌缺血证据但冠状动脉造影没有阻塞性狭窄的无症状女性经过3年随访心肌梗死或死亡风险并未增加。研究还提示，尽管不能确定钙化斑块负荷预测心肌缺血的临界值，但是，钙化冠状动脉病变和死亡风险间存在近似线性关系。
在稳定性冠心病患者中的诸多研究没能确切地证实患者预后与是否存在心肌缺血以及不同治疗策略之间的差异。我们期待即将完成的ISCHEMIA研究能够最终阐明冠状动脉解剖和心肌缺血之间的复杂关系，研究者希望利用这次机会比较缺血评估和病变负荷评估用于指导治疗的价值。
基于现有证据可与肯定，心肌缺血相关的心脏事件风险主要是来源于潜在的冠状动脉病变，而并不是缺血本身，目前我们对急性冠状动脉事件病生理学的认识支持这一观点。急性冠状动脉事件发生是由于斑块破裂或侵蚀触发血栓形成造成管腔完全或部分阻塞，随之而来的急性心肌缺血是急性冠状动脉事件的后果而不是原因，它与慢性心绞痛的心肌缺血完全不同（有心肌预适应并且可以很好耐受），可以引发心律失常。
综上所述，FFR指导PCI理念的根本前提是基于普遍而错误的假设：即可激发的心肌缺血本身是介入治疗的目标。然而，急性冠状动脉事件病理生理学证据支持冠状动脉粥样硬化病变及其特征是心脏风险的主要决定因素。结合临床试验证据和急性冠状动脉事件发生机制，稳定性冠心病患者治疗目标应该是稳定动脉粥样硬化病变和减少血栓风险，例如危险因素控制、他汀和抗血小板治疗。血运重建仅适用于左主干、严重三支病变伴左室收缩功能障碍，或药物治疗无法控制的严重心绞痛。
FFR指导PCI理念的临床研究基础
DEFER研究表明了对FFR≥0.75的临界病变实施PCI没有临床获益，但并未证明对FFR＜0.75的临界病变实施PCI与否临床事件率是否存在差异。因此，研究并没有确定FFR检查决定临界病变临床策略决定的价值。
FAME研究中最客观的结果应该是FFR指导组的PCI数量少于冠状动脉造影指导组，而两组研究一级终点-患者预后间的差异可被解释为主要源于围术期事件的减少。因此，我们有理由质疑FFR指导PCI是否具有除减少PCI数量外其他更优越的作用？遗憾的是FAME试验设计并不包括这样的对照组，血管造影指导组中无FFR数据，不能给我们更有说服力的证据。与表面印象相反，FAME研究只表明FFR指导仅仅减少了PCI数量及相关的围术期事件，而不能减少独立于血运重建之外的硬终点事件。值得注意的是，由于研究中采用的心肌梗死定义（CK-MB≥3×UNL）比较宽松，导致住院期间（大多数事件发生在此时）心肌梗死发生率显著升高，因此，值得怀疑FAME研究中组间预后差别被明显夸大。
图：FAME研究无心肌梗死Kaplan-Meier生存曲线
注意：心肌梗死发生率的几乎全部差异可以归咎于发生在随机后最初数天内的事件，即开始血运重建操作的时间，冠状动脉造影指导组实施PCI更加频繁。
FAME2研究的目的是进一步验证补充先前研究的证据，而中期结果给我们的启示，即使FFR证明有血液动力学意义的冠状动脉多支血管病变患者，PCI也不能减少其心肌梗死和死亡。因此，FAME 2研究的结论与DEFER研究和FAME研究相互矛盾。
综合影响力较大的三个临床研究，FFR指导PCI能否改善患者预后尚难肯定。
FFR指导PCI临床意义剖析
FAME研究的局限性足够引起我们对FFR指导PCI理念的质疑。实际上，无论FAME研究还是FAME 2研究都不能提供FFR指导PCI减少心肌梗死或死亡的决定性证据。除了减少PCI数量，也没有提供FFR指导优于偶然决策的证据。FFR的益处仅限于能区分触发心绞痛的冠状动脉狭窄，这样的确有助于避免对非缺血病变实施PCI。DEFER和FAME研究表明对非缺血的冠状动脉狭窄实施PCI缺乏价值，这是FFR的主要功绩和正确方向。但FAME研究不幸被误读，将FFR识别血流受限狭窄的价值超越缓解症状，不合理地将这种病变作为诊断和治疗的目标，同时忽略了心脏事件风险的关键决定因素，例如潜在的动脉粥样硬化疾病的本质特征。FAME研究验证了PCI可以缓解稳定性冠心病患者症状，但没有减少心肌梗死和死亡。考虑到目前卫生保健资源的不足，我们应该怀疑每年成千上万的PCI是否合理，因为大多数患者给予药物治疗数月都可以获得同样的症状缓解效果。FFR检查最好应用于药物治疗无效或严重心绞痛，罪犯部位不清的患者。然而符合这些标准的患者极少，所以FFR检查的价值被大大高估了。
小结
由FAME研究概括总结出来的FFR理念建立在一种普遍误解之上，即认为可激发心肌缺血与不良心脏事件风险之间存在关联。目前证据支持心脏风险主要取决于冠状动脉粥样硬化病变的存在和严重程度，而稳定性冠心病患者可激发心肌缺血仅仅充当潜在冠状动脉病变的中间替代者。和普遍看法相反，没有确定性证据支持可激发心肌缺血是判断预后的独立预测因子，但是强大证据表明粥样硬化病变负荷能够独立预测不良心脏事件。来自FAME研究的两个关键性观察结果对FFR指导PCI减少事件的结论提出挑战：（1）无心肌梗死生存曲线（终点差异的主要构成）明确显示，几乎所有事件均发生在随机（就是说伴随血运重建操作）后的最初数天内；（2）FFR指导的益处主要是由于减少PCI数量及相关心肌梗死事件，没有证据支持FFR指导优于仅仅随机减少PCI数量。对FAME研究的误读，导致我们将血流受限的狭窄作为目标给予诊断和治疗，阻碍了对冠状动脉疾病患者进行恰当的、综合的处理。FFR指导PCI的好处仅限于确保患者介入手术后症状得到缓解，而药物治疗同样可以缓解大多数稳定性心绞痛患者的症状，所以在目前医疗资源有限的情况下，更支持把药物治疗作为默认选项。