北京大学人民医院 刘雯 刘文玲
我们对于心肌病基因基础方面的认知有了很大的进展，对其表型特征的描述亦越来越复杂。因此，美国心脏协会（AHA）和欧洲心脏病学学会（ESC）最近这十年中更新了心肌病的分类。两个学会的定义有相似之处并给出重要建议。AHA主要先从心肌病遗传学病因方面分类，然后从心肌病的表型特征方面分类。相反，ESC保留了原来心肌病的分类，然后再进一步进行亚分类，分为遗传（家族性）和非遗传（非家族性）两组。两种分类仍然将继发性心脏疾病（继发于冠心病、高血压、瓣膜病和慢性心脏疾病）排除在心肌病的诊断之外。
不可否认，大部分的心肌病是遗传性疾病。然而，临床心肌病的诊断和治疗都是根据表型的诊断结果。至今为止已经有大于60个致病基因被报道。致病基因MYBPC3可能会导致不同的临床表型，如肥厚型心肌病（HCM）、限制型心肌病（RCM）、扩张型心肌病（DCM）；基因DYS可能会导致一种特异的表型（如DCM）。基因突变的外显性不同，而且表型常与年龄相关。大部分遗传性心肌病是常染色体显性遗传，少数家庭是常染色体隐性遗传、X染色体相关的隐性和显性遗传及母系遗传。家族筛查和随访是强制性的。制订一个既适用于个体心肌病患者又可为研究提供平台的具体分类方法非常有必要。临床心脏病专家、心脏移植专家、遗传学家和心脏影像学专家共同提出一种命名系统，并得到世界心脏基金会（WHF）的肯定。这种分类系统受到了TNM肿瘤分级的启发，是描述性的，并且比较灵活，可以进行进一步的更改和扩展。这种分类命名系统已发表在Journal of the American College of Cardiology和Global Heart杂志上。
AHA 2006年分类
2006年，AHA发表的科学文件重新将心肌病定义为一组异质性心肌疾病，表现为机械和电活动障碍，通常会出现（非必须）不适当的心室肥厚或者扩大，这些形态学的差异与不同的致病基因突变相关。之前根据病因，被定义为原发性、特发性心肌病或继发于未知疾病的心肌病的疾病中，很多病因目前已知，因此，这部分疾病不能再被划分入特发性心肌病的范畴。2006年AHA定义中，原发性心肌病仅指累及心脏的心肌病，并不是指1996 WHO-ISFC定义的心肌障碍相关的心肌病。在AHA分类中继发性心肌病包括继发于系统性疾病的心肌功能障碍。继发于冠心病、高血压、瓣膜病、慢性心脏疾病的心肌功能障碍并不被归入心肌病。WHF专家组对2006年AHA组委会第一次尝试根据基因进行心肌病的分类表示赞同。
ESC 2008年分类
虽然ESC也认同AHA 2006的命名，认为有必要对其基因方面进行认知，但是ESC的分类主要还是强调疾病的表型是治疗心肌病的基础，心肌病的分类也主要根据疾病表型。ESC专家成员小组强调之前一些所谓的原发性心肌病可能是一些心外疾病的表现，不能被认为是原发性心肌病。同理，一些所谓的继发性心肌病可能会包括主要累及心脏的疾病，ESC也认为不应将其当作继发性心肌病。
在ESC分类中，心肌病被认为是心脏结构和功能障碍的心肌疾病。心肌病根据形态功能学进行分类，这能更好地应用于临床。心肌病包括DCM、HCM、RCM、致心律失常性右室心肌病和未命名的心肌病。这些类型又进一步分为家族遗传性和非家族遗传性两种类型。离子通道性疾病，被AHA划分为原发性心肌病，在ESC分类中并未划入心肌病，因为离子通道的基因突变并没有引起形态学的改变。但是，与AHA的分类类似，继发于冠心病、高血压、瓣膜病或慢性心脏病的心肌功能障碍并不被认为是心肌病。在2008年ESC的分类中，家族中有一位以上的成员患病被认为是家族性心肌病。散发性心肌病往往是散发的，致病基因是新发基因突变，为首次发生且家族成员中没有其他的患者。
基因型与表型相结合的分类系统
WHF支持根据基因型和表型进行分类。在过去的10年里，心肌病遗传学方面的认知日益增加，并且有至少60个以上的疾病基因已经被确认或者被怀疑为候选基因。基因的异质性被确定，二代测序技术的出现可以进一步推动相关知识的进展。虽然目前根据表型的诊断在临床上依然非常有用，但是对不同基因突变导致的心肌病进行预后的预测还远远不够，而且将心肌病根据不同的致病基因划分可以为疾病特异性研究打下基础。
目前，心肌病主要的临床治疗选择，如是否植入埋藏式心脏转复除颤器（ICD）主要还是根据左室功能[在DCM中主要根据左室射血分数（LVEF）]或者形态学（在HCM中根据最大左室厚度）标准，而不是根据致病基因引起的疾病风险来判定。例如，肌钙蛋白异常所致的心肌病不容易导致左室明显增厚，但可能会引起心律失常；核纤层蛋白病可能也不会导致严重的左室功能障碍，而首先表现为心律失常；肌营养不良心肌病可能会导致左室明显的扩大和功能障碍，不过很少导致心律失常。对这些患者，将表型和基因型相结合的分类命名系统将有助于疾病的诊治。
由于大量的基因突变被报道，出现很多新的定义，导致心肌病的描述非常混乱，所以亟需推出新的命名分类系统。在这一新分类系统中，心肌病是一种非继发于其他疾病的心脏结构和功能的障碍性疾病。虽然传统的心肌病表型继续作为基本分类，但是基因型也会影响先证者和家人的临床诊断和治疗，同时也会影响随访计划。一旦发现心肌病的相关致病基因，可以进行家族成员的筛查以发现健康的突变携带者，这些携带者可能在今后出现相关的疾病表型。限制竞技性运动和进行随访并早期给予药物治疗可以改变疾病的自然进程，减少疾病表型的进展，防止引起猝死的心律失常。发现遗传性疾病也可以帮助内科医生避免使用一些有害药物。例如，核纤层蛋白病不能使用能够导致恶性高热的药物（如琥珀酰丁二酸）或挥发性麻醉药（如氟烷、异氟烷），这可能会导致肌营养不良。在遗传性心肌病骨骼肌可能受累的患者中，即使肌肉受累的指标为阴性，他汀类药物也应慎用。从长期来看，有呼吸链障碍的患者可能需要进行外科手术，但是麻醉药可能会影响代谢，诱发不可预期的并发症。合并线粒体心肌病和癫痫的患者不应该使用丙戊酸钠，因为可能会导致假性肥大。终末阶段的心肌病患者行心脏移植时应该考虑进行特异诊断。男性Danon病和其他合并症如智力障碍患者的心脏移植仍有争议。基因型诊断可以丰富国际数据库，有助于临床试验和研究新的治疗策略。
MOGE（S）命名系统
这一基因型与表型相结合的分类命名系统建议对心肌病从5个方面进行分类，包括形态功能特性（M）、累及的器官（O）、遗传模式（G）、明确的病因（包括详细的遗传学缺陷或其他疾病原因）（E），按照ACC/AHA分级（A??D）和NYHA心功能Ⅰ??Ⅳ级进行功能状态分级（S）。功能状态的评估可由医生自行选择。这种针对五个方面进行描述的分类系统称为MOGE（S）分类。
形态功能特性（M）为疾病提供表型描述（MD是DCM，MH是HCM，MA是致右室心律失常性心肌病，MR是RCM，MLVNC是左室致密化不全），描述一些重叠的表型（MD+R或者MH+D）非常容易表达，而且可以添加一些临床疾病特征，比如房室传导阻滞、WPW综合征、epsilon 波（MD[AVB]、 MH[WPW]、 MA[ewave]）。
累及的器官（O）是指只累及心脏（OH）或者累及其他的器官或系统。心脏外的器官和系统受累可以描述器官或系统的代码，如骨骼肌（OH+M）、听觉系统（OH+A）、肾脏（OH+K）、神经系统（OH+N）、肝脏系统（OH+L）、肠胃系统（OH+G）、皮肤（OH+C）、眼科系统（OH+O）或者智力障碍（OH+MR）。累及其他的系统意味着是系统性疾病。健康的突变携带者可描述为（O0），因为心脏尚未受累。
遗传模式（G）提供遗传的方式，包括常染色体显性遗传（GAD）、常染色体隐性遗传（GAR）、X关联的隐形遗传（GXL）、X关联的显性遗传（GXLD）或者母系遗传（GM）。在遗传筛查中强烈提示为X连锁的遗传但不明确是显性还是隐性可以用GX表示；当没有明确的基因检测结果时可以将其归到E。散发（GS）的病例是指非家族性疾病或者疾病只发生在一个家族成员中，而其他家族成员的信息不能获取。散发的符号也可以用于表示一些携带有新发突变的病例。GN提示无家族史，GU提示家族史不明确，G0提示没有进行家族史调查。
疾病描述中加入了病因注释（E）。例如，遗传学病因（EG）可以用于描述疾病的致病基因，如HCM（EGMYH7[p. Arg403Glu]）或家族性淀粉样变（EA-TTR [p.Val122Ile]）等。病因学的描述如下：疾病基因检测为阴性的非携带者（EG-Neg）；确定的携带者（EG-OC）；或者确定的非携带者（EG-ONC）；携带有1个以上的突变者（或者复杂的基因缺陷），EG-C应包括所有的遗传信息。家族史提示为遗传性疾病但是基因检查没办法进行或者没有结果可以用EG-NA表示；筛查所有的家族性致病基因后基因阴性的患者可用EG-N表示；对于没有进行基因筛查的患者可用EG-0。以上所有突变的描述不能脱离表型。
另一方面，非遗传学方面的病因有病毒（V）。如果确定了具体的病毒，可描述为柯萨奇B3病毒（CB3）、人类巨细胞病毒（HCMV）、血巨细胞病毒（EBV）（EV-HCMV、EV-CB3或EV-EBV）等。同样，非病毒感染性疾病如果能进一步明确感染源可描述为EI。当心肌炎可证实为心肌疾病所致可描述为EM，如果是结节病或非病毒性、非感染性巨细胞心肌炎时可描述为EM-sarcoidosis。自身免疫性病因，排除了遗传性、病毒性或中毒性病因后，特别是特殊病因影响到治疗时，无论是怀疑还是证实的，可分别描述为EAI-S或EAI-P。非遗传性淀粉样变性应描述kappa（EA-K）、lamda（EA-L）、血浆淀粉样蛋白A（EA-SAAA）或其他蛋白。中毒性心肌病中内源性的如嗜铬细胞瘤相关的心肌病可描述为ET-嗜铬细胞瘤，药物引起的如氯喹描述为ET-氯喹。嗜酸性粒细胞Loeffler心内膜下心肌炎按照病因为特发性或骨髓增殖性疾病的表现进行描述。
心力衰竭阶段（S）可以用ACC/AHA分期A??D和NYHA分级Ⅰ??Ⅳ来描述。例如，A期和Ⅰ级可记录为SA-I，C期心功能Ⅱ级的有症状患者记录为SC-II。在MOGE（S）命名系统内，离子通道病未包含在内，如果未来有需要的话可以将其纳入。
MOGE（S）命名在心肌病诊断中的应用
人们希望通过疾病表型（M）的临床和影像确定疾病的形态学改变（如扩张型、肥厚型、左室致密化不全）和形态功能学改变（限制性和右室致密化不全），另一个需要描述的是受累的器官（O）情况，要求明确心脏是否为唯一受累的器官或者有其他的系统或器官亦受累。明确仅心脏受累，或者心脏是系统性疾病中的一个受累器官将为临床提供很多有用的信息。形态学和疾病累及器官的描述可以为疾病的初步诊断提供线索。比如，MH OH+SM+MR提示与Danon或线粒体相关的HCM；如果有其他的相关信息，如MH[WPW] OH提示患者携带有PRKAG2基因突变。DCM也可以从中获取同样的线索MD[AVB] OH。
举例说明：HCM家系中MOGE（S）的应用（图1、2）：
图1. 一个HCM 家系成员的诊断。AF：心房颤动；ICD：植入式除颤器；IVS：插入序列。
图2. 家族成员的MOGE 分类。Ⅱ:4 和Ⅱ:5 的家族成员临床上没有表现（M0O0），他们是常染色体显性遗传的HCM 患者（GAD）的家族成员，他们不能从家系遗传分析中获益，因为他们并未进行基因筛查（E0）。IV:1 是一个心电图和心脏彩超均正常的女孩。* 两个亲属可能患病，但未证实。。心房高压。
MOGE（S）系统可以全面地在HCM家系中体现必要的临床和遗传信息，包括复杂的遗传信息。家系图可以表示家族成员中患病情况及其携带的基因突变情况。上表是一个MOGE（S）系统的应用，体现出了一个家系不同代人的临床表现和遗传学特点。HCM是常染色体显性遗传疾病，在这个家系中共发现3个突变，所有患者都携带MYH7 p.R663H突变，其他的突变可能会导致患者的表型加重，但是否致病并不明确。在一个明确的常染色体显性遗传的家系中，突变型和表型分离的分析是很有必要的，以避免把携带不明确的基因变异患者当作潜在患者，并根据结果提供一个正确的产前干预。HCM发病率比较高（1∶500），有一个以上突变的家系并不少见，因此，寄期望于二代测序，能够更有效的对肥厚性疾病患者一些少见的致病基因进行同时测序。
总结
MOGE（S）系统提出根据5个方面对心肌病进行命名，包括形态功能特性（M）、累及器官（O）、遗传模式（G）、明确的病因（包括遗传学或其他疾病原因）（E），按照ACC/AHA分期和NYHA心功能进行功能状态分级（S）。功能状态的评估可由医生自行选择。
虽然该命名的应用可以完整描述该疾病，可以表达出心肌病类型以及患者和家族成员的基本信息，当需要时还可以附加家系图，但是，整个命名比较复杂。以前的命名可能会继续作为常规命名，目前提出的命名方法并不会完全代替对形态学的描述。心肌扩张描述为DCM，但是完整的描述应为MOGE（S）。事实上，AHA建议基因型取代对表型的描述，但是ESC反对，而MOGE（S）命名较为折中。MOGE（S）专家组建立了一个网站（http://moges.biomeris.com），可以方便临床使用。
专家期待这种命名方式进一步得到修改，使其更加完善和易于使用，使我们在心肌病的诊断和治疗中，对疾病有更深刻的理解，有利于医生之间的交流，促进多中心、多种族的注册研究，提高心肌病的诊断与治疗水平。