正方观点：PE早期院外治疗安全可行
王乐民 周琳 上海市同济医院
对PE患者进行可靠的危险分层非常重要。高危患者的鉴别可挽救生命；低危患者的早期鉴别可缩短住院时间，早期开始院外自我抗凝管理，减轻患者物质及精神负担，合理节约卫生资源。
PE临床危险评估方法日趋完善
2008年欧洲心脏病学学会（ESC）急性PE诊疗指南依据危险分层指标（包括临床特征、右心功能不全表现及心肌损伤标志物）对急性PE相关早期死亡危险进行危险分层（表1）。传统认为具有临床或超声心动图证据的右心功能不全患者不能进行门诊治疗，不管其症状或血液动力学稳定情况如何。此外，传统预后指标如肌钙蛋白（Tn）和 N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）升高，可确诊为中高危患者，需住院积极治疗。但对占PE绝大多数血液动力学稳定的PE患者进行预后判断相对困难。因此，可靠的危险分层模型尤为重要。
目前，肺栓塞严重程度指数（PESI）和简化PESI分数是应用较广泛的急性PE临床预后评分方法，在评估患者预后时，不仅记录临床症状或血液动力学稳定性，还要依据患者个体情况如一般状况、合并疾病作出综合量化评估，可准确识别低危和高危的急性PE患者。Venetz等通过比较传统和简化PESI所测低危和高危患者比例，对15 531例PE患者进行研究，估计每个危险组患者30天死亡率。结论是虽然简化PESI可准确识别不良预后的低危患者，但原始PESI所测低危患者比例更高，比简化PESI区分度大。Jimenez等比较PESI和日内瓦分数的区分预后能力，并认为前者比日内瓦分数能更好量化患者预后，并能在急性PE治疗最初几天筛选出不良事件发生率极低患者。一些学者发现PE患者48小时重复计算PESI或简化PESI分数有助于更准确识别可提前出院和门诊治疗的低危患者。
Hestia研究是专门针对PE患者门诊治疗分流的一项前瞻性队列研究，采用11点调查问卷，纳入297例患者在诊断后被立即或24小时内送回家。结果提示采用预定义标准选入门诊治疗的PE患者治疗的有效性和安全性。Zondag等比较Hestia criteria与简化PESI分类，发现这两种方案选出的低危患者都具有较高的灵敏度及30天死亡率的阴性预测值，但前者可能会识别出一部分可安全在家治疗的简化PESI分类高危患者。Hestia标准有助于筛选出不良事件危险极低的右心室功能不全患者可接受门诊治疗。事实上，根据ESC标准，按照Hestia标准筛选出的门诊治疗患者中，35%的血压正常但右心室功能不全，应列为中度危险。
可靠的危险分层有助于针对不同患者选择最佳治疗方案，从而为低危PE患者的筛选及门诊治疗提供更有力保障，这需通过将来更多的临床试验获得大量临床证据，从而指导临床实践（表2）。
许多研究验证了PE患者早期院外治疗的安全性
许多研究观察了低危PE患者门诊治疗或提早出院的安全性。2008年Janjua发表了一系列相关综述，其中6项研究中的患者完全接受门诊治疗，2项研究中的患者在病程早期出院。结果发现，在前一组中，0%～6.2%的患者PE复发，0%～2.8%发生严重出血，仅有1例死亡（死于脑出血）。后一组中，无PE复发，而大出血发生率在0%～3.7%，并有1例死亡，提示如果慎重选择中小面积的低危PE 患者，门诊治疗或提早出院是安全的。最近一项荟萃分析研究比较门诊及住院治疗PE的有效性和安全性。主要终点事件是3个月静脉血栓栓塞症（VTE）复发、严重出血及各种原因导致的死亡。分析结果显示，门诊、早期出院和住院患者的VTE 复发率、严重出血、病情恶化发生率及死亡率均无统计学差异，认为低危PE患者门诊及早期出院治疗与住院治疗一样安全。
院外治疗的成本效益与满意度俱佳
过去10年，皮下注射低分子肝素（LMWH）已取代静脉注射普通肝素（UFH），为门诊治疗VTE提供了便利。近年来，新型口服抗凝药（NOACs）成为VTE治疗新选择，如直接凝血酶抑制剂、直接Ⅹa因子抑制剂等。著名的爱因斯坦研究和RECOVER研究支持NOACs治疗急性PE，无需实验室监测及调整剂量。
目前，全球每年用于治疗深静脉血栓形成（DVT）和PE的费用相当庞大。Van den Belt等的一项经济评估分析患者应用LMWH门诊治疗成本，结果发现这一治疗能减少64%的DVT相关治疗费用。同样，几项最新调查显示，DVT患者门诊治疗的直接成本显著低于住院治疗，并且不会对健康产生显著负面影响。虽然，未对低危PE患者门诊治疗的经济利益进行广泛评估，但Aujesky等发现超过8%的患者完全可提前出院，超过5%的患者可采取门诊治疗，PE患者采用LMWH治疗可节约费用。研究表明， 与LMWH相比，NOACs用于全髋关节或膝关节置换术患者的VTE预防可节约成本。
越来越多的证据表明，低危非大面积PE患者提前出院或门诊治疗安全可行。英国胸科协会推荐，临床表现稳定的PE患者可考虑院外治疗，能大幅减少医疗费用。同时，低危PE患者的门诊管理有可能改善医疗质量和效率，通过减少资源利用增加患者满意度。
总结
准确识别可接受溶栓治疗的高危PE患者可挽救生命，也不能忽视辨别可提前出院接受门诊治疗的低危患者。低危患者提前出院转为门诊治疗，既为患者节约大笔医疗费用，也可将更多资源用于那些预后不良的高危患者或开发更精确的危险分层方案或更佳治疗方案。
反方观点：PE患者早期院外治疗的风险不可低估
吴炳祥 哈尔滨医科大学附属第二医院
PE是一种常见心血管疾病，是内源性或外源性栓子阻塞肺动脉引起肺循环功能障碍的一种临床综合征。根据统计资料，美国PE发生率为0.4%，每年死于急性PE患者约30万例，法国社区研究显示VTE与PE发生率为每年18.3/10 000和6.0/10 000。PE患者住院管理耗费大量医疗费用及资源，增加患者家庭及社会负担。早期出院或接受门诊治疗和管理，不仅减少治疗费用，同时也为节约医疗资源起到积极作用。但是，仍有一些悬而未决的突出问题需进一步研究。
目前尚未解决的问题
对于早期使用NOACs治疗的出院患者，其药效安全性及稳定性仍不明确。另外，对于门诊治疗的出院患者，一些罕见并发症（如血栓后综合征、慢性肺动脉高压、胸腔积液、反常血栓栓塞及出血和抗凝治疗相关不良反应）尚无统计数据。制订安全有效的危险分层方案，有效筛选低危患者采取早期出院或门诊治疗尤为重要，目前尚不确定常规24～48小时重复运用危险分层方案评估是否有益。现今最好的预后指标TnI/TnT和NT-proBNP是否能指导中长期住院患者提前出院的问题尚未解决。帮助诊断亚临床右心室功能不全的应变成像技术能筛选低危患者，指导临床患者早期出院，将具有潜在研究价值。未来研究需更多关注上述领域。
PE院外管理的难点和重点
PE常伴发长期并发症，如PE复发和慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）等。高达40%的患者在初次发病10年内会出现VTE复发，而其中有4%的患者在2年内出现预后较差的CTEPH。如何优化管理提前出院后的低危患者有待进一步研究，目前尚无这方面的建议或临床指南。事实上，虽然患者能提前出院，门诊治疗中短期的并发症危险较低，但没有试验数据评估可能存在的长期并发症危险，需根据每例住院患者的临床情况判断。
继PE急性处理后，二级预防的目标是防止血栓栓塞复发。ACCP-9和美国心脏协会（AHA）的PE抗栓指南建议继发于可逆危险因素的PE患者，抗凝治疗至少3个月（Ⅰ B）。对于无诱因首次发生PE的患者推荐长期抗凝治疗，但医生需结合抗凝导致的出血危险作出临床判断。出血和血栓复发两种危险因素叠加，使治疗方案制订变得更加复杂。血栓复发的最高危期一般在初次发病后的6个月内，之后危险虽然会随时间降低，但始终存在。
PE长期抗凝药物治疗包括维生素K拮抗剂（VKA）和LMWH。华法林是最常用口服VKA，但起效缓慢，治疗时间窗窄，与多种食品和药物相互作用，需频繁监测和剂量调整，此外，出血危险较高，特别是对于患有活动性癌症患者。相对于VKA，LMWH（如依诺肝素、达肝素）有以下优点：起效快，根据体重调整剂量可预测抗凝效果，药物相互作用少，对于癌症患者有潜在益处，且一般不需实验室监测。但LMWH 受非肠道给药途径限制，影响患者舒适度和便利性。
NOACs对于VTE长期疗效已得到证实。与华法林相比，NOACs起效更快（1～4小时），省去肠外抗凝桥接治疗，其与药物和食物几乎不发生相互作用，治疗窗较宽，可固定剂量，无需监测，更有助于低危患者提前出院。研究发现，与华法林相比，NOACs出血并发症似乎较少，但对于高龄伴多种并发症的患者（如癌症、消化道出血、酗酒史）、肾功能减退需同时使用抗血小板治疗的患者、使用干扰体内稳态的药物（如非甾体抗炎药）的患者，需加强监测以避免严重出血事件。目前尚无针对NOACs有效的拮抗剂，临床应用时，这些NOACs的临床净效益还有待进一步证实。而门诊治疗患者由于合并症少，出血危险有所降低，但仍无法彻底杜绝出血危险，且门诊治疗可能会妨碍出血症状的早期发现。对于门诊治疗的患者应考虑应用出血危险较低的药物。
尽管PE二级预防建议使用抗凝治疗，抗血小板治疗尤其阿司匹林仍有应用指征。华法林联合阿司匹林（WARFASA）研究和单用阿司匹林预防复发性VTE（ASPIRE）研究评估经最初口服抗凝治疗后，长期使用低剂量阿司匹林预防复发性VTE症状的可能性。研究表明阿司匹林可减少VTE复发，且不显著增加出血危险。尽管如此，阿司匹林减少VTE危险比使用抗凝血剂（华法林、NOACs）大约低2～3倍。考虑到门诊治疗患者在中短期内VTE复发率较低，阿司匹林可能在有高出血危险或不适合接受抗凝治疗患者中有二线治疗药物地位。
院外治疗的真实成本值得进一步分析
PE低危患者门诊治疗带来的额外益处是医疗费用及资源的节省。据统计，美国每年花费在PE患者治疗方面的费用超过15亿美元，英国每年花费在术后DVT和PE患者的医疗费用也约6亿4千万英镑。Rodger等调查发现治疗1例住院DVT患者所需LMWH和UFH费用分别为2993美元和3048美元，如果对门诊患者使用LMWH治疗则可节省大量费用（约每例1641美元）。一项纳入391例患者的调查研究显示，在2年中门诊治疗的DVT患者共节省约1 108 587美元。多项调查研究显示，在排除对病情负面影响前提下，DVT患者门诊治疗的直接医疗费用显著低于住院患者。但值得注意的是，已有一些研究开始比较NOACs（如利伐沙班、达比加群）在实际使用中与传统抗凝药（如华法林、LMWH）的费用问题。NOACs更方便低危患者门诊治疗，虽然，NOACs比华法林昂贵，考虑到实验室监测、频繁调整剂量、医疗意外费用及差旅费等，只有通过进一步经济分析才能确定这些药物的真实成本。
本刊评论：PE患者院外管理的难点与重点
一项旨在比较PE低危患者家庭治疗与住院治疗效果的早期随机研究由于提早出院组的死亡率过高而提前中止，但之后多项研究显示对于低危PE患者门诊治疗或早期出院治疗有良好的安全性和可行性。2008年Janjua等统计研究发现，在PE患者能方便进入医院治疗前提下，小到中面积栓塞的低危患者能得到安全治疗。最近，Zondag等一项研究也表明门诊治疗或早期出院治疗的低危PE 患者在VTE复发、出血及死亡等终点事件发生率方面与住院患者无显著差异。2008 ESC PE诊治指南明确指出，对于低危PE患者可给予门诊治疗及指导。
PESI评分具有较高准确性
目前，国际上对于疑似PE患者制订了相应评分表，如Wells评分、Geneva评分、改良Geneva评分、Pisa法、Claudia法等。而对于已确诊PE患者病情严重程度的评估，ESC提出更细化的PESI评分（表3），通过分析患者相关临床指标及病史，判断其病情严重性。国内外多项研究显示，PESI对确诊PE患者的病情严重程度评分具有较高精准性，且对预后判断作用较大。Aujesky等对欧洲119家医院899例PE患者进行PESI评分，低危患者（评分为Ⅰ～Ⅱ级）3个月内总体死亡率为1.2%，PE相关死亡率为0.7%，PESI对于总体死亡率预测敏感度为91%，阴性预测值为99%，对于PE相关死亡率敏感度为86%，阴性预测值为99%。与高危组（评分为Ⅲ～Ⅴ级）相比，PESI对低危组死亡率具有较高敏感度，是有效识别PE低死亡危险的指标。
院外随访的方法与重点内容
PE常伴随长期并发症（如PE复发、慢性血栓性肺动脉疾病等）。据统计，PE患者10年内VTE作为主要事件的复发率高达40%，2年内慢性肺动脉疾病发生率为4%。目前，尚无指南对早期出院的低危患者最佳管理策略作出解释。虽然，这些特定早期出院和门诊治疗患者近期和中期并发症危险较低，但仍没有对其长期并发症危险评估的研究，这些患者需接受密切随访。
严密随访应在有条件的医疗机构进行，或由有经验的全科医生或经相关培训的护士进行。根据国外相关经验，建议初始治疗时随访频率高一些，可每周1次，之后每2～3个月1次。随访内容应包括一系列实验室检查，包括胸部X片、动脉血气分析、心电图、超声心动图、加压静脉彩超、D-二聚体等，如有条件可行CT肺动脉成像检查。应注意，这些检查的动态变化较静态异常更有意义。另外，行Tn和NT-proBNP监测很有必要，两者对患者PE危险分层及预后评估有重要意义。当然，对患者的科学指导和健康教育也是关键，应建议患者培养良好的生活方式，戒烟少酒，控制体重，重视肢体活动，积极治疗糖尿病等原发病，长时间长途旅行时应注意改变体位，如有不适立即到医院就诊等。
抗凝管理是重中之重
PE是终身性疾病，长期的二级预防十分必要。如果不进行持久抗凝治疗，多达50%的症状性近端DVT或PE患者可能在3个月内复发。PE急性期治疗之后，最主要的治疗目的在于预防致死性和非致死性的VTE事件再发。快速抗凝只能通过肠外抗凝药，需口服VKA作为后续治疗。VKA应尽早使用，最好和初始抗凝治疗同时进行，并当INR连续2天维持在2.0～3.0时，停用肠外抗凝药。
对于大多数PE患者，推荐抗凝时间至少>3个月。对于具体患者，抗凝治疗持续时间需同时评估停止治疗后栓塞再发危险和治疗出血危险。如果患者为首次特发性近端DVT或PE，且出血危险较低，经患者同意，可推荐无限期抗凝治疗，无限期抗凝治疗同样适用于大多数再发DVT或PE患者。目前，还不清楚初始事件严重性和其他临床血液动力学因素（如超声心动图显示的持续性肺动脉高压）对PE复发的相关死亡率及长期治疗策略的影响。对于首次特发性VTE或PE后接受3个月口服抗凝血药治疗的患者，停用VKA 1个月后检测的D-二聚体结果是否可作为恢复或绝对终止治疗的依据还有待确认。
与华法林相比，NOACs抗凝起效时间更快，可减少VTE患者肠外抗凝药使用，且与药物或食物相互作用少，不需定期监测凝血象。所以，NOACs可为早期出院或门诊治疗的低危PE患者提供相当程度的便利。尽管如此，临床医生仍应重视患者出血危险，虽然NOACs出血危险低于传统抗凝药，但这些支持使用NOACs的药物研究所选对象均非高出血危险患者，如需合并抗血小板药物、严重肝肾功能障碍、使用非甾体抗炎药致机体稳态失衡及有多种合并疾病（如癌症、胃肠道出血史、滥用酒精）的老年患者。
总结
适合早期出院或门诊治疗的低危患者应在有经验的诊治中心经科学评估后完成。对于能早期出院或门诊治疗的患者，应尽可能排除PE危险因素和病因，才能从根本上防止PE再发。适合门诊治疗的PE患者需满足PE再发和死亡的低危，同时也要尽可能确定其出血危险也是低的，首先考虑低出血危险、安全性高的药物。对于高龄及存在多种合并疾病（如肝肾功能损伤、心房颤动、心力衰竭、慢性阻塞性肺病、恶性肿瘤等）的PE患者有更高死亡率，这类患者应引起重视，住院治疗并密切观察。另外，对于高危及中危PE患者，在接受治疗后应重复对病情行危险分层，PE如果得到早期积极治疗则预后较好。因此，如果患者病情再次危险评估为低危，也可考虑早期出院接受院外治疗。
相对于院内治疗，院外管理同样重要，专业人员随访、危险因素控制及凝血功能监测都需医疗人员与患者密切配合方能完成。对于PE患者早期出院及门诊治疗仍有需继续研究的问题，如早期出院患者口服NOACs的安全性和可行性并不明确，在家出现不良事件或并发症不能及时发现及早期出院仍缺乏安全性的中长期观察等。这些问题有待于未来的研究进一步解决。
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