《国际循环》：新指南制定以随机对照临床试验（RCT）及RCT荟萃分析作为撰写依据，您能谈谈为何采取如此严格的排除标准吗？
曾教授：距离美国胆固醇教育计划（NCEP）成人高胆固醇血症检测、评估及治疗的专家委员会第三次报告（ATPIII）发布至今已有十多年了，美国心脏病学会（ACC）、美国心脏协会（AHA）联合美国国立心肺血液研究所（NHLBI）共同发布了《2013 控制血液胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险指南》（以下简称新指南），新指南全文在线发表于11月12日的《循环》（Circulation）杂志和《美国心脏病学学会杂志》（JACC）上。在新指南制定过程中，ATP-IV的16位专家参与了指南制定，美国国立心肺血液研究所（NHLBI）与ACC/AHA有着明确的分工和协作，NHLBI主要进行文献、证据的筛选、整理与系统回顾，并提供完整报告给AHA/ACC专家组，为其撰写新指南时参考、应用。专家组对相关文献进行全面严格的审查，筛选汇总级别最高且高质量的随机对照研究（RCT）及RCT荟萃分析数据，同时把那些观察性研究、随访时间＜18个月或12个月的非临床预后终点研究被排除在外。故其对证据的筛选较既往的指南更加严格，可以说新指南是遵循严格的流程和规则制定的，确保了指南的科学性。
《国际循环》：新指南发表后引发国内外专家的热烈讨论，学术争鸣观点针锋相对，你如何看待这种局面？
曾教授：新指南基于严格的循征医学的筛选和评估，摒弃了沿用15年的传统血脂降低特定指标，而是紧紧围绕能明确降低ASCVD风险这一关键问题，聚焦旨在通过他汀治疗可以明确获益人群。倡导胆固醇治疗新模式来降低ASCVD风险。新指南这一理论上的重大改革引发国内外专家的争鸣、评论和质疑。
首先有人认为，新指南未能找到在一级预防和二级预防中应用LDL-C和NO-HDL-C目标值的RCT研究证据，而目前的RCT证据提示ASCVD风险降低是通过最大耐受剂量的他汀治疗实现的，而非通过滴定方式逐渐增加剂量使LDL-C达到某一目标值实现的，因此新指南的改变体现循征医学的研究成果，但与既往观点明显不一致。
其次，高强度、大剂量他汀治疗的适用人群进一步扩大，因此其安全性评价受到质疑。在针对急性冠状动脉综合征患者所进行的两项代表性的研究中，PROVE IT-TIMI 22显示强化他汀治疗可以显著降低主要复合心血管终点事件发生率。但进一步分析可见，其主要终点发生率的降低主要是由血运重建与不稳定心绞痛住院等“软”终点所驱动的，诸如全因死亡、冠心病死亡、心肌梗死和卒中等“硬”终点事件并未减少。A to Z试验则发现与标准治疗组相比，强化他汀治疗并未能显著降低主要终点事件危险性，但显著增加了肌病发生率。以TNT和IDEAL为代表的针对稳定性冠心病患者进行的强化他汀治疗试验亦同样如此：TNT研究显示强化他汀治疗组主要复合终点事件发生率显著降低（虽然最值得关注的“硬”终点心血管死亡率未显著减低），而在IDEAL研究中强化降胆固醇组患者主要终点事件发生率并未呈现统计学显著性下降。由此可见，迄今关于强化他汀治疗与临床获益的证据仍算不上“确凿”。目前对于强化他汀治疗策略的争议主要源自于现有证据的模糊与不足。
再者对于没有ASCVD明确证据的人群起始他汀治疗使用高、中强度治疗方案是否合理值得进一步商榷，治疗过程中必须根据病情的发展与患者充分沟通的基础上进行随访和调整。
以上不同观点分歧意见较大，国际动脉硬化协会（IAS）没有参与新指南的的制定，认为新指南存在明显缺陷，建议将作进一步讨论和协商修改。这是学术争鸣的正常现象。必须特别提出新指南是针对美国人群制定的，对于国外的的指南我们应该本着客观、理性、科学的态度去了解分析，借鉴其中对临床有价值的、有启发的部分，学习指南是一个扬长避短的过程，最终是要结合我国实际情况制定出符合我国人群防治ASCVD的指南和共识。
《国际循环》：新指南4组人群可从他汀治疗获益，这样的策略会给起始他汀治疗的人群带来怎样的改变？你如何评价高强度大剂量的他汀治疗方案？
曾教授：新指南明确了4种他汀治疗的获益人群，旨在这些人群降低ASCVD事件为目的。这四类人群包括：（1）明确诊断ASCVD患者；（2）原发性LDL-C升高≥4.9 mmol/L(190 mg/dl)人群；（3）没有ASCVD临床证据，年龄40-75岁，LDL-C为1.8～4.9 mmol/L（70～189 mg/dl）的糖尿病患者；（4）没有ASCVD临床证据或者糖尿病，年龄为40-75岁，LDL-C为1.8～4.9 mmol/L（70～189 mg/dl），且10年ASCVD风险≥7.5%的人群。新指南强调了对患者进行整体评估，以降低这些人群ASCVD风险为目标，更多关注这些人群的临床获益。
对于4类获益人群，新指南明确首先推荐他汀类药物治疗，重点强调他汀药物在4类获益人群一级预防和二级预防中降低ASCVD风险的中心作用。根据患者不同类型起始即启动不同强度的他汀治疗。并对不同他汀及剂量的治疗强度进行了说明。高强度他汀定义为使LDL-C水平降低≥50%，剂量阿托伐他汀40～80 mg或瑞舒伐他汀20～40 mg（40 mg未获CFDA批准），中等强度他汀定义为使LDL-C水平降低30%～50%，阿托伐他汀10～20 mg、瑞舒伐他汀5～10 mg、辛伐他汀20～40 mg、普伐他汀40（80*）mg（80 mg未获CFDA批准）、洛伐他汀40 mg、氟伐他汀缓释剂80 mg、匹伐他汀2～4 mg，低强度他汀定义为使LDL-C水平降低<30%，辛伐他汀10 mg、普伐他汀10～20 mg、氟伐他汀20～40 mg、匹伐他汀1 mg。这在ASCVD一级和二级预防中发挥指导作用。新指南高强度高剂量阿托伐他汀和瑞舒伐他汀是对美国白人和黑人群制定的，。这方面我国要进一步做相关研究和商酌。
曾教授：新指南与2013年国际动脉硬化学会（IAS）制定的《血脂管理全球建议》，认为改善生活方式是治疗基石的观点是一致的。突出强调了LDL-C水平在冠心病和其他ASCVD发病中的主要作用，提倡以降低低密度水平来降低ASCVD风险，新指南更加突出他汀治疗，尤其是强化他汀治疗在降低LDL-C水平和防治ASCVD中的中心作用。但新指南在一类他汀获益人群没有区分冠心病中急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病及稳定性冠心病等不同临床表现及区分治疗方案，细节描述不清晰。
《国际循环》：新指南放弃了降脂治疗目标值，而是推荐患者风险水平选择合适降脂强度的他汀种类和剂量。长期以来，临床实践中多采用血脂目标值来指导治疗，这种新策略有什么优势？
曾教授：将低密度脂蛋白（LDL-C）和非高密度脂蛋白胆固醇（NO-HDL-C）降到特定目标值的传统模式已沿用15年。其理论基础是认为治疗带来的益处源于更降低LDL-C，众多RCT表明，即使LDL-C低于80 mg/dl，LDL-C水平与心血管事件发生率下降仍存在稳定的相关性，将LDL-C水平进一步降低至70～80 mg/dl，可使心血管事件发生进一步减少，临床上将LDL-C 70 mg/dl的水平作为最佳控制目标，IAS专家组正是从RCT中提出了LDL-C的目标值。
新指南摒弃了传统的血脂异常治疗模式，不设具体的血脂目标值。专家组认为，现有来自CRT的证据不能明确将血脂降到上述更低目标值的依据；也不明确把LDL-C降至更低的目标，究竟能带来降低多大程度的ASCVD风险；为了达到目标值，而采用多种的降脂药，也包括无RCT证据的非他汀类降脂药，究竟存在哪些潜在不良反应等以上问题均未清楚。因此，新指南专家组认为，目前RCT证据提示，ASCVD事件的降低是通过最大耐量或者不同强度耐受量他汀，把LDL-C降至不同的幅度，来实现降低ASCVD风险，并非通过滴定方式，逐渐增加药物剂量，使LDL-C或NO-HDL-C达到某一特定目标值。新指南采用他汀治疗的强度来取代LDL-C和NO-HDL-C的目标值，明确了不同强度他汀治疗需下降的LDL-C幅度。而以往的指南中建议将心血管疾病患者的LDL-C降至100 mg/dl以下，对于一些高危患者甚至推荐降至70 mg/dl以下。新指南制定专家组表示，目前无任何来自随机对照试验的证据支持临床上将血脂降至上述目标值，因此新指南中不再将LDL-C和NO-HDL-C目标值纳入冠心病的一级预防和二级预防中。
新指南制定委员会主席Neil Stone博士表示，以往的降脂治疗目标存在一定局限性，尤其不适用于已接受强化治疗但血脂水平仍难以达标的患者。如果二级预防患者已使用所要求的高强度他汀类药物治疗和积极改变生活方式，LDL-C始终维持在78 mg/dl水平，大量研究证据表明患者在可耐受范围内接受最高强度治疗所能达到的水平就是患者治疗最适合的目标值，因为这时就算通过加大他汀类药物剂量或联用非他汀类降脂药将LDL-C降至70 mg/dl以下水平，患者也不一定能从中获益。
专家组指出采用具体的LDL-C目标值可能会导致非他汀类药物的过度治疗，而目前尚无证据表明非他汀类降脂药可降低ASCVD的发病风险。尽管新指南不再推荐具体的血脂治疗目标值，但这并不意味着临床上不再需要监测LDL-C水平，目前尚无通过他汀类药物剂量滴定的方法来达到某个预期LDL目标值的临床试验，既往指南为达到设定目标值，而过度加用非他汀药物或联合应用多种调脂药物，显著增加潜在不良事件的发生风险；设定特定目标值可使未达标的患者增加思想负担，同时使医生为达标耗费大量的精力。
新指南在一定程度上克服和避免上述方面的弊端，医生对患者进行整体评估，明确4类他汀获益人群采取他汀强度，无需为达到治疗目标值而不断调节药物剂量。新的治疗模式可简化为根据不同的患者，选择适当的他汀，采用适当的剂量进行治疗，从而简化了治疗方案。
《国际循环》：新指南4组人群的策略强调了他汀在一级预防中的获益。请您评价他汀在ASCVD一级预防中的作用。
曾教授：既往指南血脂治疗模式强调了将LDL-C和NO-HDL-C降低至特定目标值。新指南更新了他汀类药物一级预防风险评估，旨在通过更精确识别风险他汀治疗获益人群，使最有益的人群获得适当强度的他汀治疗。推荐使用汇集队列方程评估10年ASCVD事件风险，确定一级预防中他汀最能获益的对象（上面所提到的4类他汀获益人群中的后三类为一级预防）。专家认为，可能会有部分患者不在新指南所列人群中，则可结合其他风险标记物进行整体评估，如家属早发ASCVD史，hs-CRP>2 mg/L，冠状动脉钙化及踝臂指数（ABI）<0.9等指标综合评估，以确定这些患者是否该启动他汀类药物治疗，实际上是扩大了他汀治疗预防人群。
新指南重点强调他汀类药物在ASCVD一级预防中降低ASCVD风险的重要作用，并对其治疗强度作出了分级推荐：（1）年龄≥21岁、LDL-C≥4.9 mmol/L的患者一级预防。不需评估10年ASCVD风险，选择所能耐受的最大强度他汀类药物治疗，使LDL-C水平至少下降50%。若应用最大强度他汀类药物的情况下血脂仍无法达标，则在充分考虑降低ASCVD风险获益、不良反应、药物之间相互作用及患者依从性后加用非他汀类药物类降脂药物强化降脂治疗；（2）1.8 mmol/L≤LDL-C≤4.9 mmol/L糖尿病患者一级预防。年龄在40～75岁之间的上述患者需启动或长期服用中等强度的他汀类药物治疗。评估10年ASCVD风险≥7.5%时则要增加他汀类药物治疗强度。而对于年龄＜40岁或＞75岁的糖尿病患者，在决定服药初始剂量、维持剂量或治疗强度时应综合考虑潜在ASCVD获益、药物不良反应、药物之间相互作用及患者依从性；（3）1.8 mmol/L≤LDL-C≤4.9 mmol/L非糖尿病患者一级预防。对临床未确诊ASCVD且1.8 mmol/L≤LDL-C≤4.9 mmol/L的患者需评估其10年ASCVD风险，以便指导他汀类药物治疗强度。患者年龄在40～75岁之间，若10年ASCVD风险≥7.5%，需用中到高强度的他汀类药物治疗。若10年ASCVD风险＜7.5%，则中等强度他汀类药物治疗即可。可见新指南明确强调了糖尿病在一级预防中是重要的危险因素，这与“糖尿病与冠心病是等危病症”的观点是一致的，同时扩大了他汀一级预防治疗人群。
启动他汀类药物治疗之前，医生与患者之间应充分沟通，向患者详细解释他汀类药物降低潜在ASCVD风险获益、药物不良反应及药物之间相互作用，了解患者的治疗意向。
《国际循环》：强化他汀治疗的安全性备受关注，新指南对此如何陈述？
曾教授：新指南多项随机对照试验提示要充分考虑用药安全性，强调重视他汀类药物不良反应，包括肌溶等在内的不良反应的处理提供临床指导。
新指南对他汀类药物安全性提出了具体建议，主要包括下面几点：（1）对于男性及非妊娠、哺乳女性，全面考虑患者临床特征、ASCVD风险及药物潜在不良反应，适当选择他汀类药物的种类和剂量，以达到药物最大安全；（2）提出他汀类药物风险增高的人群：存在严重并发症、肝肾功能受损、肌肉受损、不耐受他汀类药物史，ALT升高>正常3倍、年龄>75岁的患者，应将强效他汀类药物降低为中效他汀类药物治疗。有出血脑卒中病史选择强效他汀应谨慎；（3）严密观察他汀类药物高风险人群相关症状，监测CK、肌酐、ALT，以决定他汀药物停止，减量或继续服用，特别是>75岁老年患者更应注意药物相互作用；（4）特别强调严密肌溶并发症，基线时了解肌肉症状及当前有否肌肉症状，以避免不必要的停药。如有肌肉症状推荐先停用他汀，2个月后评估肌肉症状和CK水平缓解情况，以确定是否继续他汀治疗；（5）初发糖尿病的筛选等。
为确保他汀疗效和安全，新指南提出了他汀类管理的建议，启动了他汀药物治疗，或调整剂量后定期观察疗效及监测相关安全性指标，优化他汀药物疗效，将药物调整至耐受剂量，力求达到新指南对不同种类与剂量他汀类药物对降低LDL-C水平的指标，确认获益大于风险时，可启动他汀类药物。
《国际循环》：新版指南建议ASCVD患者应接受高强度的他汀类药物治疗，有观点认为过于激进。对此您是如何看待在ASCVD患者中使用大剂量他汀的建议？您认为是否适合我国患者？
曾教授：欧美人群特别是美国ASCVD人群，80％的患者都能用上他汀。对他们而言，为使获益人群更加获益，关键是否可能在于足量使用他汀。因此新指南严密审视RCT后，摒弃了传统的血脂管理方法，对降低ASCVD风险治疗模式进行了更新。新指南更强调让临床ASCVD患者使用足量他汀（高强度他汀）。对于LDL-C≥190 mg/dl的患者，不管其患有其他何种心血管疾病，均使用高强度他汀疗法；患有糖尿病并且LDL-C为70～189 mg/dl的患者，应使用中等强度他汀疗法，如果糖尿病患者10年心血管疾病风险预测在7.5％以上，则应使用高强度他汀疗法；如不能够耐受高强度他汀应使用中等强度的他汀治疗；无冠心病和糖尿病，但10年心血管疾病风险预测在7.5％以上且LDL-C为70～189 mg/dl的40～75岁患者，接受中等强度的他汀治疗。
根据PURE研究结果，中国临床ASCVD患者中已经接受他汀治疗的比例＜2％，我国需要接受他汀疗法的人群使用率还很低。而且临床医生对防治ASCVD风险观念还比较薄弱，新指南建议患者初始就接受高强度他汀治疗不符合国情，我们现在的任务是加强ASCVD风险防治意识，需要使用他汀的患者广泛普及他汀应用。2012年4月Circulation杂志在线发表了2007～2008年中国国家糖尿病和代谢紊乱研究报告表明：中国人群胆固醇水平与欧美人群相比较低，近80％的血脂异常患者LDL-C＜130 mg/dl。因此，可能不是所有患者都需要使用大剂量强效他汀治疗，就可以将LDL-C降低到70 mg/dl以下。即使胆固醇降低幅度较小，也能获得相当大的心血管转归获益。源于与美洲人群代谢的差异，亚洲人对他汀治疗的敏感性较高，他汀的降脂作用较之美洲人会显得更明显。
新指南强调重视他汀类药物不良反应，2013年公布的HPS2-THRIYE研究，研究对象涉及英国、中国、北欧250个中心，中国入选10 932例，欧洲入选14 741例，研究结果辛伐他汀40mg联合烟酸制剂治疗，中国患者肌病及肝酶升高风险较欧洲患者升高10倍（肝酶>3倍正常上限0.24% vs 0.02%，肌病0.53% vs. 0.03%）；单独辛伐他汀40 mg，中国患者肌病风险较欧洲升高3倍（0.13% vs 0.04%）。说明中国人群他汀类敏感性较高，他汀类不良反应相对欧美人群高。因此，目前中国人群在高强度的他汀应用不适宜，中强度的他汀应用更为合适，中国人群应用他汀类药物强度，还需专家进行研究和探讨。
《国际循环》：你认为新指南对我国防治ASCVD风险有何启示？我国当务之急要做什么工作？
曾教授：新指南是以更严密的循征为基础的，旨在降低ASCVD风险的血胆固醇治疗的综合指南，倡导了新的治疗模式，是治疗理念的更新。新指南强调了他汀药物在降低ASCVD风险方面的获益，对ASCVD的一级、二级预防及风险评估，他汀类药物的应用和管理，药物不良反应的处理都提出了具体的建议。我国是心血管病多发国家，提出了健康中国2020战略，保护人民健康对深化改革和实现中国梦具有重要的战略意义。虽然新指南是针对西方人群制定的，但对我国人群的血脂异常管理和ASCVD的防治具有十分重要的参考价值。但人种不同带来的饮食、环境和遗传差异不可忽视，新指南提出的高质量他汀治疗的安全性应该审慎。我国2007年制定的“中国成人血脂异常防治指南”对我国防治ASCVD临床实践起到了指导作用，当务之急，是在原指南基础上严格审视我国RCT及新的流行病学研究数据，制定符合我国的ASCVD风险评估的方法，制定符合我国国情的ASCVD防治指南。
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