黄峻 徐东杰 李新立 南京医科大学第一附属医院
正方观点
LVNC是特殊类型的心肌病
LVNC 的诊断较多依靠影像学，影像技术进步虽大大提高了LVNC 阳性诊断率，但过于精细的检查极易出现过度诊断。目前，迫切需要学术界一致认可的诊断标准。然而由于该疾病为罕见病，小规模的单中心研究也不多见，缺乏国际多中心合作的大样本资料，更缺乏与病理学检查相吻合的临床诊断标准，使得不同研究之间的可比性大大降低。
传统上，LVNC 的诊断基于二维超声心动图的形态表现。小样本的研究结果表明有3 个超声诊断标准，尽管有不少相似之处，但对于具体超声参数，如肌小梁分布范围、密度以及超声多普勒描述等均有较大差异。目前的问题在于，所有3 个诊断标准均无前瞻性大样本人群或经过随机方法严格验证，故无法评价哪种方法更优。美国学者的一组研究表明，8.3% 的健康人群对照组及23.6% 的心力衰竭患者中超声心动图表现均符合1 种或几种LVNC 的诊断标准，这为LVNC的诊断带来了疑惑，如果采用目前3 种超声心动图的形态学诊断标准，将导致敏感度过高而缺乏较好的特异性。另有一项研究表明，3 项超声标准之间的相关性不好，甚至同一方法重复测量时差异亦较大，这都使超声心动图诊断标准难以达成共识。
尽管超声心动图用于LVNC的诊断尚有不足之处，但由于其无创、便于动态检测及具有较高性价比，仍被推荐作为首选影像学检查手段。新超声技术，如三维超声成像技术、对比增强的左心室超声造影虽可提高诊断准确性，但距离临床应用尚有距离。虽研究证实LVNC 多出现心脏舒张功能异常，但由于缺乏循证研究比较LVNC 与其他原因导致的肌小梁异常，心脏舒张功能的研究仅用于评估病程，对于LVNC 的诊断价值尚待进一步研究。
心脏磁共振是另一项用于诊断的影像学检查，超声心动图检查可疑时考虑选用。目前有2 个诊断标准，LVNC是特殊类型的心肌病正方观点小样本研究显示这2 项标准均具有较高敏感度和特异性，对心腔内血栓的检测具有较高价值。与超声心动图相比，心脏磁共振检查仅仅依靠形态学特征，较难鉴别其他类型心肌病导致的LVNC 表现，使诊断特异性降低。采用钆增强的磁共振显影技术可发现纤维化的肌小梁，虽然肌小梁纤维化与心脏功能的恶化、低射血分数有关，但研究发现无症状患者及射血分数保留的心力衰竭者仍可出现纤维化的肌小梁，临床应用前景尚不清楚。
转归及临床亚型不明确
大多数LVNC 患者无症状。如出现症状，常表现为心力衰竭、心律失常和栓塞事件。临床搜集资料中的患者多有临床症状，为病程进展为中晚期或预后较差的人群，并不能反映疾病真实病理生理变化。此外，大多数资料缺乏伴随疾病信息，这导致难于正确认识LVNC 的自然病程。LVNC 患者在出现临床症状及左心室功能障碍前可能存在较长的亚临床期，如能早期发现并干预，可能改善预后。实际上，由于各种各样的原因，LVNC 的真正患病率和发病率未知，难以正确评估心脏事件的风险。
处理措施如何规范
由于没有LVNC 的相关指南或专家共识，只能基于临床病例报道、注册数据、既往综述和个体经验选择治疗策略。无症状及正常左心室收缩功能者每2～3年进行临床评估和超声心动图检查，预后通常较好。临床评估包括病史、体格检查、超声心动图以及动态心电监测以便发现隐匿的心律失常。患者如无症状，但超声心动图示左心室收缩和/ 或舒张功能不全者应按照心力衰竭治疗。随访时间为1～2 年，随访医生最好保持不变，以减少超声心动图的误差。有症状的患者应按照相关指南处理，当心室室壁运动异常或左心室功能障碍时，可选择冠状动脉造影，排除阻塞性冠状动脉疾病，尚无证据表明LVNC 增加冠状动脉疾病风险。
LVNC 患者是否需常规使用抗凝治疗存在争议。既往认为所有患者应口服华法林，但有些学者推荐抗凝治疗适用于以下患者：左心室功能障碍（短轴缩短率<25% 或LVEF<40%）、心房颤动、有栓塞病史或存在心室血栓。但没有任何临床研究证据支持任何一方。一项研究显示，严格抗凝适应证可减少血栓栓塞事件，因此推荐后一种抗凝策略。
LVNC 患者是否需植入心律转复除颤器（ICD）降低猝死危险争议颇大。患者出现持续性室性心律失常、血液动力学紊乱以及心脏猝死幸存者应植入ICD 进行二级预防。心肌病指南推荐的一级预防主要适应证为：EF ≤ 35%，NYHA 心功能分级Ⅱ～ Ⅲ级，已接受优化药物治疗，预期寿命>1 年者。尽管新近报道的LVNC 患者心源性猝死发生率为1%～9%，但仍明显低于ICD 临床研究中报道的缺血性和非缺血性心肌病的猝死发生率。
对LVNC 患者的基因检测发现G4.5 基因，DTNA（α-dystrobrevin） 基因、Cypher/ZASP 基因、laminA/C 基因、肌钙蛋白T（TNNT2） 基因、肌球蛋白重链（MYH7） 基因、心肌actin（ACTC1） 基因、SCN5A 基因以及MYBPC3 基因的异常，但这些基因异常也见于其他类型心肌病，与LVNC 的关联究竟如何尚不明确。目前，尚无证据推荐对先证者进行家系基因筛查，如有可能，推荐对家系成员每3～5 进行临床评估和超声心动图检查。
反方观点
LVNC不是特殊类型的心肌病
LVNC 是以心室内异常粗大的肌小梁和交错的深隐窝为特征的一种与基因相关的遗传性心肌病。LVNC过去被称为海绵状心肌、窦状心肌持续状态以及胚胎样心肌等。因主要累及左心室，也常被称为左心室心肌致密化不全。
LVNC 为罕见的先天性疾病
LVNC 有家族发病倾向，可孤立存在，或与其他先天性心脏畸形并存。多发、过度隆突的肌小梁和深陷期间的隐窝，形成网状结构，以近心尖部1/3 室壁节段最为明显，可波及室壁中段，一般不累及基底段室壁。多为单独左心室受累，少数单独累及右心室及双心室。受累心腔多扩大，收缩功能减低。
LVNC 的病因尚不清楚，可单独存在（称孤立的心室肌致密化不全），也可与其他先天性心脏病（如主动脉狭窄、左冠状动脉起源于肺动脉、肺动脉闭锁和右位心等）同时存在。但任何致畸因素除可导致心脏结构异常，也可导致心肌发育停滞，另外心内膜下心肌缺血可能也是原因之一。还有学者证明，本病遗传基因异常与Bath 综合征（X 染色体连锁异常有扩张性心肌病、骨骼肌异常、中性粒细胞减少及线粒体异常）相似。
发病相关因素
遗传因素 性遗传连锁分析提示，本病相关基因可能定位于X 染色体Xq28 区段上，G4.5 基因突变是产生LVNC 的始因。Bleyl 等报道一组家族性男性LVNC 病例，发现其相关基因位于X 染色体的Xq28区段，该位置邻近系统性肌病（Emery-Dreifuss 肌萎缩、肌小管性肌病和Barth 综合征）相关基因，提示LVNC 可能是系统性肌病的一部分。某些LVNC 儿童可能并存其他遗传病。
继发性病因 指在其他先天性心脏病基础上，同时伴有LVNC。心肌窦状隙持续状态（persistingsinusoids）常用来描述合并复杂发绀性心脏病、左心室或右心室梗阻性病变和冠状动脉先天畸形。在这些反方LVNC不是特殊类型的心肌病观点“继发”性LVNC 患者中，由于心室压力负荷过重和心肌缺血，阻止正常胚胎心肌窦状隙的闭合，使心内膜形成发生障碍，即心内膜缺如，从而引起心腔内血液直接对肌小梁产生高压机械效应，使窦状隙持续存在而不消退。
LVNC 的临床表现
从无症状到进行性心功能恶化、充血性心力衰竭、心律失常、栓塞事件甚至猝死。早期报道多见于儿童，但最近关于成人发病的报道日趋增多，其中男性约占56%～82%。尽管LVNC 是先天性发育异常疾病，但症状的首发年龄差别很大，多数患者早期无症状，而于中年甚至老年时发病。患者多表现为左心衰竭，亦可合并右心衰竭，其机制为：①小梁化心肌及肌小梁间的间隙影响心肌供血，尤其是心内膜下心肌，引起内膜下心肌纤维化及左心室收缩功能明显下降，出现类似扩张型心肌病的表现；②小梁化心肌可限制心室舒张，产生类似限制型心肌病的症状和体征。快速室性心律失常多见，包括易导致心脏性猝死的室性心动过速；左束支传导阻滞亦较常见；也有患预激综合征的报道。室性心律失常的原因尚不清楚，推测在致密化不全的心肌段，肌小梁呈不规则分支状连接，等容收缩期室壁的压力增加，使局部冠状动脉血供受损，从而引起心脏电传导延迟，诱发心律失常。心内膜血栓伴体循环栓塞多发，主要为体循环栓塞，与房性心律失常或病变心腔内血栓形成并脱落有关。某些患儿可出现特异性面容，如前额突出、斜视、眼球震颤、低耳垂、小脸面、腭裂、上腭弓高、生殖器小等。
LVNC 的临床诊断
诊断主要依靠LVNC 的异常心肌结构特征，临床表现及心电图对LVNC 诊断无帮助，心室造影、超高速CT（UFCT）和磁共振有助于诊断，而超声心动图最为常用。超声心动图不仅能直接显示LVNC 的心肌结构异常特征，而且可明确并存的其他心脏畸形。诊断LVNC 主要依据两个条件：①过多突起的心肌小梁，即在左心室或右心室腔内，从室间隔中部到心尖部心腔，可探及无数突出增大的肌小梁错综排列；受累心腔多增大，运动明显减弱；②彩色多普勒血流显像，可见有无数与心室腔交通的深陷的大小不等的肌小梁间隙，其内有血流与心腔相通。Chin 等利用超声心动图计算LVNC 左心室不同水平时肌小梁基底部至心外膜的间距（X）与肌小梁顶端至心外膜的间距（Y）之比值，结果发现，LVNC 患者在左心室二尖瓣口水平、乳头肌水平及心尖水平的X/Y 比值进行性减少，分别为0.92±0.07、0.59±0.05 及0.20±0.04，而正常对照组未见此现象，认为X/Y比值异常有助于LVNC 诊断。UFCT 可显示左心室心尖部、前侧壁明显增厚，心室壁外层密度均匀性增高，而内层密度较低。UFCT 增强造影可见小梁隐窝间有造影剂充盈。磁共振显示心尖部及左心室前侧壁有过多粗大的肌小梁突入心室腔，其间可见深陷的小梁间隙，内层心肌组织疏松，呈“网格状”改变。心电图常见：① T 波倒置和ST 段下移；②传导阻滞，如右束支传导阻滞（偶左束支传导阻滞）和房室传导阻滞；③心脏肥大，如左心室肥大、右心室肥大、双心室肥大、电轴左偏；④心律失常：室性期前收缩、阵发性室上性心动过速、心房颤动、窦性心动过缓等。
超声心动图是LVNC 诊断和家系调查首选方法，具体要点：①非致密化心肌疏松增厚，呈“海绵”状或“蜂窝”状改变；②病变部位致密心肌变薄；③收缩期非致密化心肌与致密化心肌的比例大于1:2，心尖段肌小梁的长度和宽度之比大于4:1，中间段肌小梁的长度和宽度之比大于2:1；④病变部位室壁运动减低；⑤彩色多普勒显示隐窝内低速血流与心腔相同。
目前，主要针对LVNC 的心力衰竭和心律失常治疗。对存在心房颤动、心力衰竭及其他血栓形成风险时，需预防性抗凝治疗。心律失常是导致猝死的重要原因，常需抗心律失常药物治疗，也可考虑使用ICD。心力衰竭存在心室不同步收缩时，可行心室再同步起搏（CRT），也可植入具有双心室起搏兼ICD 功能的CRTD。在终末期需心脏移植。
本刊评论
LVNC的特殊性
ACC/AHA 将LVNC 定义为原发性遗传性心肌病，而ESC 的指南将LVNC 归入“非分类的心肌病”，目前为止，LVNC 究竟是一种特殊类型心肌病，还是不同类型心肌病的现象或临床表型，尚未形成共识。首先，由于缺乏特异性基因型与临床表型的关联，多种代谢性及其他心肌病中均出现类似LVNC 的表现，影像学上难于鉴别区分，因此， LVNC 可能是几种不同类型心肌病的形态学表现。其次，形态学出现LVNC的表现并不一定都导致心肌病变发生，LVNC 未必是心肌病发生过程的必需阶段，提示LVNC 很可能不是导致心肌病的直接原因。
LVNC 的影像学特征
201 铊心肌显像检查可显示与LVNC 相关区域的低灌注改变。心脏磁共振检查可区分增厚的内层非致密心肌和明显变薄的外层致密心肌；显示心尖区的高强度显像区域，是由于局部纤维化、附壁血栓的干扰形成；同时可见病变区域室壁运动减低。冠状动脉造影检查冠状动脉血管内径可正常。左心室造影检查在注射造影剂后心室显影，舒张期病变区域心内膜边界不清，呈羽毛状；收缩期可见造影剂残留在隐窝内。
LVNC 的超声表现包括：①二维超声心动图可在左心室心尖部、前侧壁心内膜面探及多发性突入左心室腔内的肌小梁，小梁之间可见深度不同的间隙；②病变累及左心室游离壁的中下部，以心尖部或前侧壁为著，室间隔基本正常；③病变处心内膜呈阶段性缺失；④左心室壁呈非均匀性增厚或变薄，近心外膜处心肌回声接近正常，疏松心肌呈海绵状增厚；⑤肌小梁间隙内可见血流充盈并与心室腔相通；⑥左心室腔不同程度扩大，室壁运动减低；⑥左心室壁增厚率减低；⑦左心室射血分数减低，收缩功能和舒张功能均减低；⑧二尖瓣频谱A 峰>E 峰。其中①～ ⑤为特征性表现（图1）。
LVNC 的病理改变
通过对心脏移植或病死患者的尸体解剖发现，LVNC 患者心脏扩大、心肌重量增加及冠状动脉通畅。主要病变为受累的心室腔内多发、异常粗大的肌小梁和交错深陷的隐窝，可不同程度地累及心室壁称为非致密心肌，多明显增厚，非致密心肌肌束肥大并交错紊乱，呈不均匀性肥大，细胞核异形，纤维组织主要出现在心内膜下，其间可见炎性细胞浸润（图2），外层致密心肌厚度变薄，肌束走行及形态基本正常，细胞核大小均匀。
LVNC 的病理生理特征
心力衰竭、心律失常和血栓形成是LVNC 病理生理的三大特点。进行性心力衰竭系收缩功能及舒张功能受损引起。舒张功能减低是由于粗大的肌小梁引起的室壁主动弛张障碍和室壁僵硬度增加、顺应性下降。慢性缺血可能是收缩功能障碍的主要原因，多个异常隆突的肌小梁对血液的需求和心脏血供不匹配造成慢性缺血。非致密化心肌范围和慢性缺血程度以及伴发疾病决定病程进展，因此有些LVNC 患者出生即发病，有些患者直至中年才出现症状或终身无症状。心电图表现室性心律失常和传导阻滞多发，可能与肌束极其不规则的分支和连接，等容收缩时室壁张力增加，局部的冠状动脉灌注减低引起组织损伤和激动延迟等潜在致心律失常原因有关。心脏血栓形成和系统血栓栓塞事件常见，与心房颤动和深陷隐窝中的缓慢血流引起血栓形成、栓子脱落、血栓栓塞有关。
LVNC 的鉴别诊断
病变范围较小的LVNC需与扩张型心肌病、肥厚型心肌病及心室负荷增高的心脏疾病、缺血性心肌病进行鉴别，最主要的是与扩张型心肌病相鉴别。
扩张型心肌病主要超声表现为心室腔扩大、室壁多均匀变薄、心内膜光滑。但有时扩张型心肌病在心尖部下壁也有轻度增粗的肌小梁。病理解剖显示心脏扩大、重量增加、冠状动脉通畅、心肌纤维呈不均匀性肥大是LVNC 与扩张型心肌病的共同病理特点，但两者的区别在于扩张型心肌病的室壁厚度通常不增加，甚至变薄，心内膜较光滑，心肌细胞肥大但排列规则，间质纤维化以血管周围常见；而LVNC 主要为受累的心室腔内有多发、异常粗大的肌小梁和交错深陷的隐窝。非致密心肌的室壁厚度往往明显增加，非致密心肌肌束明显肥大并交错紊乱，纤维组织主要出现在心内膜下。肥厚型心肌病可以有粗大的肌小梁，但缺乏深陷的隐窝，不难与LVNC 相鉴别。
与心室负荷增高引起的心脏病鉴别在于病变区域致密心肌的厚度，心脏负荷增加会引起肌小梁增粗，同时室壁致密心肌增厚，但LVNC为非致密心肌取代致密心肌的心肌病变，病变区域的致密心肌是变薄的。
与缺血性心肌病鉴别， 除LVNC 特征性超声表现外，冠状动脉造影LVNC 多显示正常，必要时结合磁共振、201 铊心肌显像、冠状动脉造影等辅助检查可帮助鉴别诊断。
总之，LVNC 具有特征性影像学及组织学变化等临床特征，应当引起临床高度重视。LVNC形态学表现为左心室过多的肌小梁形成，常并发左心室功能障碍、心律失常和心腔内血栓形成。随着心血管影像技术进步，LVNC 的诊断率逐步提高，但由于缺乏具有循证依据的诊断标准，对该病的病理生理变化和影像学检查的诊断价值及转归迄今仍有较大争议，有待开展更多研究。
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