名家点评
心力衰竭药物治疗的新秀——托伐普坦
本期介绍了Y Matsue 教授的最新研究报告（刊载于今年Journal of Cardiology上），很值得一读。该研究评估了托伐普坦治疗心力衰竭的疗效和安全性，让我们对此种新药有了进一步的认识。
急性心力衰竭的药物治疗在过去30年中缺少突破，得到广泛承认和采用的新药寥寥无几，托伐普坦是其中之一，其应用已获国内外心力衰竭指南的推荐。该药属于一种新型利尿剂，具有利水不利钠的独特作用。
心力衰竭时，抗利尿激素（ADH，又名血管加压素、精氨酸血管加压素等）明显升高，升高程度与心力衰竭严重度成正比。ADH与肾脏集合管基侧膜上的V2受体结合，经由一系列复杂的生化过程，使水通道蛋白（APQ）2插入集合管细胞的管腔膜，形成一个通道，集合管中的自由水籍此通道得以进入，并经细胞的基底膜上水通道3和水通道4进入肾脏小血管。这是心力衰竭患者液体滞留和显著浮肿的重要机制。
托伐普坦是一种口服的选择性V2受体抑制剂，其与V2受体结合的能力远超过ADH，可竞争性与V2受体结合，从而阻断了ADH与V2受体的结合，中止了自由水重吸收过程，不含电解质的自由水从集合管排出增多， 托伐普坦排水不排钠的作用由此产生，血浆钠水平可逐渐和迅速上升，从而可纠正低钠血症。
该研究证实托伐普坦可降低心力衰竭患者肾脏损害风险，这是十分重要的。
心力衰竭和肾衰密切相关，并命名为“心肾综合征”。许多研究显示肾脏损害显著影响心力衰竭的预后，故治疗心力衰竭的药物对肾损伤的影响一直备受关注。此前，另一种治疗心力衰竭的新药萘西立肽曾因可能会引起肾脏损害而受到质疑。
已发表的大样本随机双盲对照的EVEREST研究，对肾功能的排除标准是血清肌酐水平大于3.5 mg/ml（309 μmol/L），包括了肾功能不全的患者，总体研究结果显示对肾功能也无不良影响。同样结果也可见于Mayo Clinic心肾研究室的临床试验：与安慰剂和呋塞米相比，托伐普坦明显增加有效肾血浆流量（9.00%）和肾血流量（9.56%），并有使肾小球滤过率升高（1.45%）、肾血管阻力降低的趋势（-8.24%）。显然，Y Matsue 教授的新研究为托伐普坦的这一有益作用增加了新的证据。
该研究证实托伐普坦能减少急性失代偿心力衰竭患者容量负荷，并缓解症状。这是具有重要临床意义的。
（1）此类患者大多为慢性心力衰竭，导致急性失代偿主要机制之一是各种诱发因素引起的容量负荷增加和液体滞留。患者主要临床表现是浮肿加重且难以消除，其他症状体征也往往与容量负荷增加相关。利尿剂治疗效果有时难以奏效。该研究提示在此种状况下，托伐普坦不仅有效，似还可早期应用，及与其他利尿剂合用。一旦消除液体滞留，减少容量负荷，患者症状便可以缓解，并赢得时间作进一步处理。EVEREST研究结果也显示，在标准治疗基础上加用托伐普坦每日30 mg，能有效改善患者的短期体液超负荷状况如呼吸困难和下肢水肿，没有短期和长期不良影响。
（2）低钠血症有了有效治疗方法，这就是应用托伐普坦。此前的SALT研究，对象为稀释性低钠血症（血钠＜135 mEq/L）患者，托伐普坦组较之安慰剂组，治疗后血钠水平与基线相比的平均变化值显著增加，服药30天根据SF-12量表的心力衰竭患者总体健康状况与基线相比，也获显著改善；中重度低钠血症（血钠<130 mEq/L）患者平均住院时间缩短3.7天（4.7天比8.4天，P <0.04）。托伐普坦在心力衰竭患者中所作的其他研究表明， 单用（ 剂量每日30 mg）的排尿量超过呋塞米，除使血钠水平升高外，对电解质并无不良影响，还可显著改善各种血液动力学指标。对肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统和交感神经系统无激活作用。
该研究结果支持各国心力衰竭指南对托伐普坦的积极推荐。
2013中国心力衰竭指南（初稿）推荐托伐普坦用于充血性心力衰竭常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或肾功能损害倾向患者，可显著改善充血相关症状且无明显短期和长期不良反应。2013年美国ACC/AHA 心力衰竭管理指南建议，经指南导向的药物治疗后仍存在高血容量低血钠者，可使用血管加压素拮抗剂托伐普坦。
根据国内外应用的经验和资料，托伐普坦临床应用的主要适应证可包括心力衰竭伴以下状况：①顽固水肿，多种利尿剂应用无效（利尿剂抵抗）；②伴低钠血症，尤其稀释性低钠血症；③伴肾功能损害。
主要参考文献
1. Matsue Y. Tolvaptan reduces the risk of worsening renal functionin patients with acute decompensated heart failure in high-riskpopulation. J Cardiol. 2013 Feb;61(2):169-74.
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