正方：不可诱发房颤可以作为阵发性房颤导管消融术的治疗终点
王群山 上海交通大学医学院附属新华医院
针对肺静脉进行消融，达到肺静脉电学隔离是目前房颤导管消融术的基石。这一消融方法主要关注肺静脉及其开口部心房组织在阵发性房颤发生机制中的作用。理论上，消融这些组织并达到和左心房电学连接上的完全隔离，从而消除了触发灶和维持基质。实际上，实现肺静脉电学隔离并非阵发性房颤导管消融术可靠的电生理终点。
除了肺静脉及其开口部的触发灶和维持基质以外，约28%的患者阵发性房颤起源于其他部位如上腔静脉、界嵴、冠状静脉、Marshall韧带、房间隔、左房顶部与后壁、心耳等处。此外，尚有部分阵发性房颤患者同时合并房室结折返与折返性心动过速、房室旁道与房室折返性心动过速、房性心动过速、心房扑动（房扑）等，这些异常电生理机制可产生其他类型心动过速，并可能同时参与房颤复发（图1）。如何识别阵发性房颤非肺静脉起源灶；如何发现那些异常电生理机制，与其他类型心动过速，采用电生理方法诱发可部分解决这些问题。
药物和程序刺激及诱发方案的选择
药物和程序刺激是阵发性房颤导管消融术最常用的诱发方法。
异丙肾上腺素 生理盐水稀释后静脉滴注，按5、10、15、20 μg/min剂量，每次持续2分钟。完成滴注剂量或出现以下情况需立即停止滴注，如诱发房颤；收缩压<85 mm Hg；严重胸闷；心电图表现心肌缺血。诱发成功定义为：异丙肾上腺素停止滴注最初10分钟内，房颤发作。结果发现，88%的阵发性房颤患者静脉滴注大剂量异丙肾上腺素（20 μg/min）可成功诱发房颤。另一研究发现，完成肺静脉隔离与消融碎裂电位房颤转复窦性心律后，再次静脉滴注异丙肾上腺素，18%的患者成功诱发房颤，8%的患者诱发房性心动过速或频发房性早搏。
多因素参与异丙肾上腺素诱发房颤的机制。如减少窦房结节律周长，缩短肺静脉与心房有效不应期等，房颤的诱发关键依赖于交感/副交感张力之间的瞬时平衡。
腺苷/ATP 今年7月24日美国FDA在线报告口服腺苷可能诱发房颤/房扑的不良反应，发生率5.27%（45例/854例）。腺苷缩短心房动作电位时程和不应期，几乎不影响心房传导速度，净效应为缩短心房激动波长；交感激活效应；直接增加肺静脉组织兴奋性的作用，这些机制共同参与房颤诱发。消融术中肺静脉隔离后，快速弹丸式注射腺苷/ATP，识别肺静脉是否恢复传导，有助于验证肺静脉是否达到电学隔离。
荟萃分析显示，常规进行腺苷/ATP测试的阵发性房颤患者，消融术后成功率高于未测试者；腺苷/ATP测试发现肺静脉恢复传导的患者，即便补充消融漏点，相比无传导恢复者其成功率亦有降低趋势。多中心及临床注册的ADVICE研究对肺静脉隔离后所有患者行腺苷测试，随机分为肺静脉恢复传导组（无论是否补充消融漏点）与未恢复传导组，进行随访。这一研究将进一步评价腺苷诱发的肺静脉传导恢复是否需补充消融。
程序刺激 常用刺激设置方式为，输出：3～5倍起搏阈值（10～20 mA）；脉宽：2～8 ms；周长：250 ms至200 ms/150 ms递减，幅度10 ms，保持刺激1:1～2:1心房夺获，每一周长持续刺激5～10秒；重复3～5次。起搏部位通常选用冠状静脉窦电极远端、中段与近端三处，或增加右心房侧壁进行双极起搏。诱发成功定义为，房颤/房扑等房性心动过速持续≥1分钟。肺静脉隔离后，程序刺激诱发成功的比例为16%～61.8%，差别较大。这可能由于：诱发成功定义存在差异；刺激方案设置、刺激次数和部位不同；是否加用异丙肾上腺素等所致。
不可诱发房颤作为治疗终点的临床疗效比较明确
部分术者建议如在隔离肺静脉后仍能诱发房颤，须附加消融，从而提高消融术临床疗效。原因有二：首先，数项临床试验观察到在肺静脉隔离后以能否诱发房颤分为两组进行随访，发现最终成功率有差异，提示附加消融可能降低复发率；其次，个别试验直接观察到在环肺静脉消融后对仍能诱发房颤患者行附加消融可降低复发率，这是支持该观点的最直接证据。不可诱发房颤提高成功率的临床预测价值，异丙肾上腺素优于程序刺激。
2013年3月中国房颤临床研究（AFCT研究）亚组分析报告，该前瞻性、多中心临床研究入选2009年1月～2011年12月23个中心1141例阵发性房颤患者，所有患者均接受环肺静脉电隔离，进一步评价电刺激和/或药物不能诱发作为消融终点在阵发性房颤消融中的价值。随访12个月时，不可诱发房颤作为消融终点组成功率显着优于单纯肺静脉隔离为消融终点组（85.2% vs. 77.8%）。该研究表明，房颤不可诱发作为消融终点可提高阵发性房颤环肺静脉电隔离后的临床疗效。
反方：不可诱发房颤不应作为阵发性房颤导管消融术的治疗终点
居维竹 南京医科大学第一附属医院
诱发程序有助于揭示室上性心动过速与室性心动过速的电生理机制，大多为折返、少数属异常自律性或后除极触发激动。确定其电生理机制，标测到关键部位进行消融，通过能否重复诱发验证消融效果。通常以不可诱发作为导管消融治疗这些心动过速的电生理终点。
诱发的房颤能否等同于自发的房颤尚待商榷
基于多子波学说，人们常认为诱发的房颤应等同于自发的房颤，这主要依赖于心房基质的电生理特性。事实上，动物实验提示反复高频心房刺激能重构心房基质的电生理特性，从而易于诱发房颤并易于持续。诱发的房颤能否等同于自发的房颤有待进一步研究。目前，术中采用的静脉滴注异丙肾上腺素后高强度Burst刺激诱发的房颤属非生理状态下的诱发，且患者术中处于应激状态，不能代表房颤的自发状况，作为手术终点令人质疑，也就必然会有为数不少的假阳性病例需再接受不必要的手术损伤。
相同的诱发方式能否重复诱发房颤？通过起搏重复诱发房颤有一定难度，而且房颤诱发后即便持续很短，心房基质即发生电生理重构，给检测重复诱发带来干扰。心房基质异常的患者起搏易于诱发房颤，对于肺静脉与非肺静脉起源的阵发性房颤，多为触发或自律性机制，起搏诱发并不可靠。而除颤、异丙肾上腺素与腺苷等诱发方式可能更有效（图2）。
房颤诱发与否不影响阵发性房颤导管消融术的疗效
以不可诱发房颤为治疗终点，可能需要补充消融，意味着患者将增加风险，是否会增加阵发性房颤导管消融术的疗效？与先前其他多个研究不同，Marchlinski等最近报道，肺静脉隔离与非肺静脉局灶消融完成后，按相同方案进行起搏诱发，61.8%的患者诱发成功，其中41.6%为规整性房性心动过速，其余为房颤。均未继续补充消融，起搏或电复律终止。随访1年结果显示，肺静脉隔离后起搏诱发与否不影响房颤导管消融疗效，诱发出的规整性房性心动过速不能预测心动过速是否复发。房颤复发的定义标准和识别方法至今尚未完全一致，先前报道影响房颤复发的预测因素差异较大。
值得注意，即使获得阳性结果的临床试验，结果本身并不意味需以房颤不诱发为手术终点。例如Richter等2006年发表于European Heart Journal的文中提出，尽管是否诱发房颤与术后成功率相关，由于其阴性和阳性预测价值均较小，研究者不推荐应用该方法作为手术终点的参考。无独有偶，2005年European Heart Journal另一相似研究也发现，术中诱发房颤患者如不附加消融，高达50%在随访期间未发生临床房颤，也提示该方法的临床价值有限。
任何附加消融都必须权衡利弊
肺静脉隔离后以是否诱发房颤分为两组进行随访的临床试验证实最终成功率有差异，在逻辑上并不能成为必须对诱发房颤患者进行附加消融的理由。任何附加消融都必须权衡利弊，使获益显着高于风险。在环肺静脉消融后，对左心房行线性消融及碎裂电位消融显着增加手术时间，因此，不可避免伴随风险增加；另外值得注意的是，左心房随意的基质消融伴随的致心律失常作用不可忽视，我们之前的研究显示，左心房体部线性消融不仅易致大折返，也可由于消融不均一性导致局部折返。基于以上原因，在不能确定获益和风险比的情况下附加消融不够明智。另外，上述研究中所采用的房颤诱发方案、对诱发房颤的定义及诱发前的消融策略各不相同。表1显示，5个临床试验中仅Ouyang等应用三维指导下环肺静脉隔离技术，其余均是肺静脉节段隔离或未明确所应用的环肺静脉消融方法。恰恰也是Ouyang等的结果显示，是否诱发房颤与之后远期成功率并无关系。这种不同方法得出不同结论的意义不得而知，至少提示应用急性期诱发结果作为判断远期预后的指标似乎值得商榷。
必须考虑肺静脉隔离的加强效应
支持房颤不诱发作为手术终点的另一直接证据是Oral等观察到对于环肺静脉消融后能诱发房颤的患者行或不行附加消融所获成功率有显着差别，似乎可作为增加消融的有力证据。但需注意，该研究所应用的消融策略并不要求达到肺静脉电隔离，其对于房颤触发因素的去除力度可能不尽如人意，在不能尽可能去除触发因素情况下，针对房颤维持基质进行改良可能更易体现出价值。另外，Jais P等对肺静脉隔离后诱发房颤患者进一步作基质改良消融，随访18个月时的总体成功率达91%。但是，该研究未进行组间对比，并且报道了术后部分病例由于既往线性消融残存“gap”而复发房性心动过速。因此，附加消融的价值可能需慎重考虑。解读类似研究，附加消融的“肺静脉隔离加强”作用也应纳入考量，实际手术过程中，附加消融往往伴随肺静脉隔离后手术时间显着延长，无形中增加观察肺静脉隔离的时间。因此，附加消融带来的额外益处除消融本身所致外，这种肺静脉隔离的加强效应是必须考虑的。
本刊评论：终点与起点
经过十余年发展，房颤导管射频消融技术已逐渐成熟并且进入平台期。阵发性房颤导管消融成功率相对令人满意，肺静脉电隔离成为术中需达到的共识性终点。但是，肺静脉电隔离后是否需进行诱发并且根据结果进行附加消融，目前仍存争议。
肺静脉长期电隔离与电生理理念的变更
研究发现，即使导管消融术中达到肺静脉电隔离，64%的患者30分钟后肺静脉电连接恢复。最近，Kuck等报道EFFICASⅠ研究结果显示，应用带有压力感受器的6孔盐水灌注消融导管，环肺静脉消融治疗阵发性房颤，以肺静脉电隔离为治疗终点，随访3个月，65%的患者至少有一侧消融环出现漏点，肺静脉恢复电传导。而且，这些患者中双侧消融环均有漏点比例达50%。环肺静脉消融径线长，易出现漏点；邻近食管、膈神经等重要解剖结构消融能量受限，无法实现完全透壁损伤。隔离后延长观察时间，应用腺苷/ATP诱发有助于发现漏点，补充消融可隔离早期恢复的肺静脉电连接。但实现肺静脉长期电学隔离尚有相当大难度，原因在于消融环内尚存活一定数量的细胞基质，局部再生的心肌细胞足以恢复先前隔离的电连接；在心脏修复和瘢痕组织形成中起关键作用的成纤维细胞链，不但能和心肌细胞被动耦联产生缓慢传导，近期已证实能重建培养心肌细胞群之间的电传导。如何实现肺静脉长期电学隔离，需改进消融技术，革新导管器械，更需电生理理念变更，以及深入了解肺静脉-心房电学连接的组织基础，进一步阐明心房肌细胞的电生理机制。
导管消融术治疗是否降低死亡率需更多证据
阵发性房颤患者接受导管消融术治疗，究竟有哪些长期临床获益？阵发性房颤患者接受导管消融术治疗1年后，维持窦性心律的比例约80%，但常需1次以上消融治疗或同时应用抗心律失常药物。随时间延长，维持窦性心律比例逐渐降低。相比药物，导管消融术可延缓阵发性房颤至持续性房颤的进程，并可改善症状，减少住院率，成功维持窦性心律降低长期卒中风险。导管消融术治疗阵发性房颤是否能降低死亡率等需更多临床试验证据。
房颤触发因素与附加消融的价值
若以房颤不能诱发作为手术终点应全面考虑尽可能去除房颤触发因素、慎重考虑附加消融的价值及附加消融的“肺静脉隔离加强”作用。房颤发生取决于触发和维持两大因素，从阵发到持续的进程中，触发因素所占比重逐渐减弱，维持因素逐渐增加。对于阵发性房颤，肺静脉电隔离由于去除了其绝大部分触发因素，因而获得令人满意的成功率。房颤复发的最主要原因是肺静脉的电传导恢复，其次是肺静脉外触发灶形成，只有少数情况下可能是心房基质改变引起。南京医科大学第一附属医院心脏科曾对比正常人群、阵发性房颤人群及持续性房颤人群窦性心律下的左心房基质，发现阵发性房颤患者心房虽较正常对照人群电压略低，传导时间略长，但总体而言，病变区域极少，往往只有零星散在的低电压区域（图3）。可以想象，在类似相对正常的心房作大范围的线性或碎裂电位消融似乎完全没有必要。
电生理方法所诱发的房颤缺乏临床特异性
典型的肺静脉内或上腔静脉内驱动机制引起的房颤，大静脉电隔离是明确的终点，隔离后的心房诱发与否均不重要。肺静脉隔离后，房颤触发因素不复存在，意味着在正常生理状态下，失去类似于电生理诱发刺激的条件。相当部分患者尽管在手术结束时尚能诱发房颤，实际随访过程中能维持窦性心律的原因可能在此。对于正常人群，行电生理刺激诱发，同样存在相当部分可诱发房颤。例如，Kumar等发现，无房颤病史人群，随着刺激序列增加至第10轮，近50%的受试者能诱发出房颤，并且这种趋势还未达到平台期（图4）。该研究从反面提示，在电生理实验室应用类似方法所诱发出的房颤缺乏临床特异性，将此作为进一步消融的依据更不可取。
最近，Leong-sit等在JCE发表的临床试验进一步佐证这种观点。研究者应用肺静脉隔离加非肺静脉触发灶消融的方法后对144例房颤进行消融。之后行电生理刺激诱发，结果36.1%及25.7%的患者分别能诱发出房颤和规则房性心律失常，但随访发现上述诱发的心律失常与最终结果无显着相关性。由于研究者采用比肺静脉隔离更完全的触发灶消融策略，该结果更有意义。对于阵发性房颤，彻底去除触发因素可能比广泛基质消融更合理。
不同患者房颤发生机制不尽相同，提高房颤消融治疗成功率的根本在于阐明房颤发生的不同机制，针对不同机制采取单一或联合术式治疗。目前，经导管射频消融房颤后房颤诱发试验缺乏统一标准，房颤诱发试验诊断准确率较低，房颤不可诱发作为消融终点的预测价值尚无定论。房颤消融术后能否诱发可作为阵发性房颤消融患者的参考指标，但作为手术终点缺乏可靠依据。
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