2010年SHIFT研究结果正式公布。围绕该试验的重要成果，研究人员随后进行了大量的亚组分析和延伸性的分支研究，其结果不断发表于包括欧洲心力衰竭（心衰）大会在内的大型国际会议中，为我们完善心衰治疗带来了丰富和新鲜的资讯及成果。此次欧洲心衰大会上，针对SHIFT试验后续研究的结果，多位来自不同国家的学者展开了热烈的交流。研究人员孜孜不倦的探索精神和层层深入的严谨分析让我们对伊伐布雷定的作用有了更深的认识，也对优化心衰管理有了更为充足的信心。
心率控制--伊伐布雷定的获益根源
瑞典哥德堡大学的Swedberg教授对欧洲心脏病学学会（ESC）2012指南对伊伐布雷定的推荐进行了解读。指南推荐NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级、左心室射血分数（LVEF）≤35%的心衰患者，在充分的β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、醛固酮拮抗剂治疗的基础上，如心衰症状持续存在，心率≥70次/分，则应加用依伐布雷定（Ⅱa类推荐，B级证据）以减少心衰再住院风险。他认为对于窦性心率的心衰患者，将心率控制在60次/分是改善心衰症状及预后的重要靶点。波兰弗罗茨瓦夫医科大学的Dr. PiotrPonikowski基于心衰的流行病学趋势和管理，探讨了心衰治疗中持续面临的挑战--心率控制，分析了来自美国的流行病学调查研究，指出心衰发病率和死亡率逐渐增高。且随着糖尿病和肥胖患者比例的增长，心衰或可成为未来严重危险人类健康的疾病。既往的ESC指南就心衰的演变不断进行更新。尤其ESC2012指南新加入了对伊伐布雷定的推荐，这对降低心衰住院率提供了有效保障。SHIFT研究证实了心率每增加1次，患者因心衰死亡和入院的风险增加3%。一项心衰注册调查表明得出结论，50%以上的心衰患者的心率≥70次/分。2010年波兰一项研究对5563例慢性收缩性心衰患者（LVEF≤45%）的静息心率与指南推荐的β受体阻滞剂剂量的关系进行了分析，结果表明两者间无显著关联。而Dobre D等2007年发表的研究表明，即使给予指南推荐的最大剂量β受体阻滞剂，患者的生存质量也未受到明显影响。而SHIFT研究中，伊伐布雷定组较对照组，心率平均下降10次左右。归因分析发现，伊伐布雷定组患者的获益正是源于心率降低。因此，Dr. PiotrPonikowski认同指南对伊伐布雷定的推荐，他认为伊伐布雷定完全能够解决心衰患者心率控制不佳这一难题。
伊伐布雷定提供全面的心衰管理
SHIFT研究结果显示，心率快是心衰的危险因素，应用伊伐布雷定选择性降低心率可改善患者的心血管预后。来自法国巴黎心血管研究所的Michel Komajda教授对SHIFT研究的一系列亚组分析进行了荟萃和总结，让我们对伊伐布雷定的疗效有了更全面和深入地了解。
一项为期8个月的亚组分析证实了伊伐布雷定对接受最大剂量β受体阻滞剂治疗患者的安全性。Inger Ekman等开展的基于SHIFT研究的堪萨斯心脏病询问调查通过12个月的追踪发现，接受伊伐布雷定组患者较安慰剂组的症状、生存质量及社会活动能力均有所改善。Jean-Claude等的研究则应用超声技术解答了伊伐布雷定改善心功能的机制在于提高左心室收缩末期容量指数。Michel Komajda等发现对已接受或未接受醛固酮拮抗剂治疗的心衰患者，伊伐布雷定的疗效相同。Jeffrey S.Borer等研究显示，伊伐布雷定可降低患者总的住院率和再次入院率。本届欧洲心力衰竭大会上，2项关于伊伐布雷定的最新亚组分析被公布。一项亚组分析以严重心衰患者（LVEF<20%或NYHA心功能分级Ⅱ级）为研究对象，证实了伊伐布雷定对此类患者的安全性和疗效。另一项研究发现对不同年龄组的患者，伊伐布雷定均能显示出明显获益。L Tavazzl等将6505例心衰患者按年龄分为<53岁、60～69岁和>69岁3组，观察伊伐布雷定对各组患者心血管预后、心率的作用及不良反应。结果显示，伊伐布雷定可减少所有分组患者主要终点的发生风险，降幅在最年轻组为38%，年长组为16%（图1）。此研究提示，伊伐布雷定的疗效及安全性并未受到年龄限制。
图1. 伊伐布雷定可减少不同年龄组患者主要终点的发生风险
伊伐布雷定带来明显的医疗成本效益
英国伦敦皇家布朗普顿医院的Martin R Cowie教授在回顾了SHIFT研究后，肯定了伊伐布雷定所带来的医疗成本效益。心衰不仅严重威胁人类健康，还给患者家庭及社会带来了沉重的经济负担，如何能在改善患者症状，提供生存质量的同时减少医疗费用并节约医疗资源？Martin R Cowie教授将接受伊伐布雷定联合标准治疗的慢性心衰患者与仅接受标准治疗的患者进行对比。通过建立风险模型，Martin R Cowie教授比较了两组患者的住院费用、治疗费用及接受持续心衰管理所需的费用，并评估了患者的生存质量（图2）。研究发现，心率越高的患者，每增加一个质量调整生命年，相关医疗花费也随之升高；对于心率高于70次/分的患者，伊伐布雷定联合治疗组的医疗费用明显低于标准治疗组，为患者带来明显的医疗成本效益。由于伊伐布雷定在改善临床结局、提高生存质量的同时降低医疗费用，其应被作为一个临床范本受到大力推广。
图2. 伊伐布雷定为患者节约费用，改善生存质量：来自英国国立健康与临床优化研究所（NICE）的数据表明，心衰标准治疗的增量成本效益比（ICER）最高可达20000英镑QALY，加用伊伐布雷定后可降至5000英镑以下
伊伐布雷定：临床实践中的具体应用
2012欧洲心衰指南详细介绍了伊伐布雷定的适应证及用法。但如何才能更好地将指南内容落实于临床，进行有效的心衰管理？奥地利格拉茨医科大学的Bukert M. Pieske教授在演讲中对伊伐布雷定的具体临床应用作了详细阐述。他认为，指南之所以对伊伐布雷定作出推荐是基于：伊伐布雷定拥有强有力的循证证据；可为减少心血管死亡、心衰住院率及再次入院率带来显著获益；明显改善患者生存质量；良好的安全性；对严重心衰患者及老年患者的耐受性和有效性以及被NICE认可的成本效益。伊伐布雷定的适应证为：中重度（NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级）心衰、经ACEI、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂治疗后仍存在症状、窦性心率且心率≥70次/分；其禁忌证是心源性休克、病态窦房结综合征、窦房传导阻滞和Ⅲ度房室传导阻滞。伊伐布雷定的起始剂量应为5 mg bid，患者使用2周后在监测心率的情况下可逐渐增加至目标剂量7.5 mg（图3）；老年患者的起始剂量应为2.5 mg；即使患者存在肝肾功能不全也无需调整药物剂量；另外，在使用药物的同时应监测心率变化。患者的症状将在接受治疗几周内得到改善，长期使用则可降低心衰住院率，提高生存率。虽然伊伐布雷定可为心衰患者带来显著获益，但Pieske教授仍强调，如患者心率持续低于50次/分或出现心动过缓时，可逐渐下调伊伐布雷定的用量；若心率仍低于50次/分或心动过缓仍持续存在，则可终止治疗。患者出现阵发性心房颤动（房颤）时，仍可继续治疗；而一旦发生持续性房颤，则应停止治疗。事实上，SHIFT研究发现，在药物耐受性和安全性方面，伊伐布雷定与安慰剂无显著差别。
Pieske教授最后总结：在接受稳定的ACEI、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂等药物仍存在症状，且心率>70次/分后应立即启动伊伐布雷定治疗，建议使用伊伐布雷定将患者心率控制在60次/分。
图3.伊伐布雷定的具体使用
小结：
心衰治疗的新药--特异性If通道抑制剂伊伐布雷定无疑是刚刚落幕的里斯本欧洲心力衰竭大会最受关注的热点话题之一。本次会议公布了SHIFT研究的多个后续亚组分析和分支研究结果，介绍了心衰治疗的最新进展，为所有与会者奉献了一场高品质的学术饕鬄盛宴。
特约点评
南京医科大学第一附属医院 黄峻教授
这篇报道全面和客观地介绍了此次大会上公布的关于伊伐布雷定治疗心衰新的研究资料，有SHIFT试验的亚组分析、分支研究，也有新研究。这些研究均取得阳性结果，进一步证实了该药对心衰的疗效。与会者热切的关注呼应了ESC2012心衰指南对伊伐布雷定的积极推荐，并将此列为该指南最主要的修订之一。
笔者确信伊伐布雷定是真金，其在SHIFT试验中初次闪光，又在此次欧洲心衰大会上再次发光。从现有的研究证据看，去年欧洲心衰指南对伊伐布雷定的主要推荐是合适的，即适应证为那些己用ACEI或ABB、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂并达循证剂量，心率仍≥70次/分的患者（Ⅱa类推荐，B级证据）；或那些不能耐受β受体阻滞剂且心率≥70次/分的患者（Ⅱb类推荐，C级证据）。在支持这一推荐的同时，我们也期望未来会出现新的更多的研究证据，使该药闪耀更大光芒。
山东大学齐鲁医院 张薇教授
本次葡萄牙欧洲心衰大会是心衰学界的盛会，伊伐布雷定无疑是最耀眼的明星。2010年SHIFT主研究发表后，欧洲的心衰同行继续进行了一系列深入的分支研究，取得了很多重要的结论：
1.心率不但是慢性心衰（CHF）的危险标志物（risk marker），还应该是CHF的独立危险因素（risk factor）。“心率干预”应被整合到现代心衰治疗概念中。
2.伊伐布雷定改善预后的作用独立于心衰的严重程度及患者的年龄。这一发现为更广泛的患者群（例如老年患者）使用该药提供了依据。
3.伊伐布雷定在卫生经济学方面的优势提示该药能减少CHF的医疗开销及疾病负担，对于国家医疗费用控制具有积极作用。
在临床实践中，对于已经接受β受体阻滞剂治疗的CHF患者，心率≥70次/分是启动伊伐布雷定治疗的阈值，现有的证据提示目标心率应该是60次/分甚至更低。“70→60”是CHF“心率干预”治疗的核心内容。
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