张俊杰 陈绍良 南京市第一医院
冠状动脉病变往往是局灶性，并不会累及整个血管床。动脉粥样硬化斑块好发于弯曲血管的内侧缘以及分叉嵴的对侧血管壁，这些部位的内皮剪切力（endothelial shear stress，ESS）较低或存在震荡ESS。低ESS通过复杂的机械受体和机械转导过程调控内皮细胞的基因表达，导致粥样硬化的内皮表型和早期粥样硬化斑块的形成。因此，局部血液动力学环境（尤其是低ESS）和血管壁生物学之间的交互作用发挥非常重要的作用。
ESS概念
ESS是血液和动脉血管内膜面之间摩擦时产生的切线方向的应力，以单位面积下受力大小来表示（N/m2，Pa，dyn/cm2，1N/m2=1Pa=10dyn/cm2）。可通过血液黏滞度、血管半径以及血管内皮表面轴向的血液速度计算得出（ESS=4μQ/R3； Q血流速度，μ血流黏滞度，R 动脉半径），动脉半径细微的变化就会影响剪切力。局部血流方式分类：①层流：没有紊流的层流，主要与黏滞度相关；②紊流：血流速度慢，下游血流发生紊乱的层流，黏滞度非常重要；③湍流：血流速度快，阻塞部位下游血流发生分流和紊乱，边界层发生分离，同样黏滞度非常重要。按ESS的大小分类为：低内皮剪切力和紊流为< 6～12 dyn/cm2，具有强烈致动脉粥样硬化的特性；正常大小剪切力和层流为12～20 dyn/cm2，不形成动脉粥样硬化斑块；高剪切力和湍流为> 20 dyn/cm2，易致血栓形成或斑块破裂。
ESS参与分叉部位动脉粥样硬化斑块形成的机制
分叉部位，单纯轴向血流突然部分转至分支方向时，血流模式发生改变，通常会发生漩涡，造成沿血管主支和分支外侧壁的低ESS、振荡ESS、显著的压力梯度变化以及分叉嵴的高ESS。这种ESS的空间分布变化与冠状动脉分叉部位动脉粥样硬化斑块分布非常吻合，与分叉嵴相比，分叉血管的外侧壁更易产生斑块。除了上述冠状动脉分叉部位空间ESS的变化外，时间上ESS瞬时振荡在动脉粥样硬化成因中也起着很重要的作用，收缩期时出现低ESS，舒张期ESS快速升高到峰值，然后逐渐回落。因此可以推测心动周期的收缩期血管内皮暴露在容易产生动脉粥样硬化的血液动力学条件下，而舒张期高ESS则扮演保护的角色。
分叉部位外侧壁的低ESS容易促进动脉粥样硬化斑块的发生，而分叉嵴是高ESS区域，那么是否分叉嵴就不会有斑块生长吗？病理解剖学的发现嵴部位也有斑块生长，特别是分叉部位斑块负荷重的病例中，Pan的血管内超声研究也证实了这一点，近1/3的患者分叉嵴有斑块生长，发现分叉嵴是否受累与分叉部位斑块负荷程度呈正相关，嵴部位病变未出现于病变程度最轻的患者中，轻度病变中29%分叉嵴受累，中度病变中45%受累，严重病变中100%受累。这提示，动脉粥样硬化斑块最初发生于分叉部位的外侧壁，随着粥样硬化的进展，斑块自外侧壁逐渐环形生长，最终累及分叉嵴。
双对吻（double kissing， DK）挤压和单支架术后ESS的动态变化
在非分叉部位置入药物洗脱支架（DES），可以显著降低再狭窄、靶病变血运重建（TLR）。而对于分叉病变来说，与单支架术相比，使用DES的双支架术（经典挤压、裙裤支架术）并没有降低术后的主要不良心脏事件。最近有研究显示：与单支架术相比，DK挤压术可以显著降低TLR。以往研究推测对于不同支架术式后不良事件的差异与支架术后分叉部位剪切力动态变化的差异有关。鉴于此，这个来自于DKCRUSH-II研究的亚组分析试图比较冠状动脉分叉病变DK挤压术及单支架术（均完成最终对吻扩张 ）后主干及分支血管段的剪切力的动态变化的差异。
研究方法
入选患者：来自DKCRUSH-II研究的81例冠状动脉真性分叉病变（Medina分型1 1 1或011病变）81例，其中DK挤压术（48例），单支架术（33例）。均置入雷帕霉素洗脱支架（Excel Stent，吉威公司，美国），均完成最终对吻扩张。入排标准以往已描述。所有病例均完成术后8个月冠状动脉造影随访。
冠状动脉影像的三维重建：使用CAAS7.2软件（Pie 医疗影像公司，荷兰）对术前、术后即刻及8个月冠状动脉造影随访的冠状动脉造影图像进行离线分析，分叉部位的血管段分为：主干血管，分支血管及多边形汇合区（POC）。选取两个至少大于30度的投影角度体位冠状动脉造影，应用CAAS QCA 3D5.7.1软件（Pie 医疗影像公司，荷兰），选取心动周期的舒张末图像，整合形成三维冠状动脉造影图像。
计算机流体力学分析（CFDA）: CFDA包括三个步骤: 网格化、亚段分析和物理模型。在获取冠状动脉分叉部位血管的三维图像后，将分叉部位血管分成8个节段，以STL格式和Dicom格式同时储存。上述的STL格式图像再采用Meshlab1.2.2（ISTI-CNR，美国）软件进行初步网格化。有限元方法应用STAR-CCM+ V4.04.011 （CD-adapco有限公司，日本）。通过面网格、网络包裹、体网格形成以及以0.1 mm厚度形成8层边界层，相邻两层的生长因素为1.2，其他差数选用默认值。最终网格数大于700 000。物理模型设定为层流、刚性、管壁无滑动性，血液为不可压缩性的牛顿液体。边界条件采用既往文献上的数值，设定为：密度1050 kg/m3，平均血液粘度0.0035 Pa，入口流速0.2 m/s，两出口压力流量比采用出口血管面积之比。采用Navier-Stokes动量方程和质量方程，使用有限元法计算软件 STAR-CCM+ V4.04.011.计算的停止条件设为1000~2000迭代步或计算收敛状态时，计算并输出内皮剪切力数值和云图。
亚段分析：支架术前，整个分叉部位血管段分为8个亚段（图1A）：主干血管 (main vessel，MV) 段，主支血管 (main branch，MB) 段，分支血管 (side branch，SB) 段，多边形会合区(polygon of confluence，POC)； MB和SB又分成内侧段和外侧段，POC又分成POC-主干，POC-主支及POC-分支段。支架术后增加5个亚段（图1B）。紊流指数定义为：同一节段内最大和最小剪切力的差异；剪切力梯度定义为：相邻节段内平均剪切力的差异。
图1. 术前整个分叉部位血管分为8个节段: 主干血管 （main vessel，MV） 段，主支血管（main branch，MB） 段，分支血管 （side branch，SB）段，多边形会合区（polygon of confluence，POC）；MB和SB又分成内侧（internal）段和外侧（lateral）段，POC又分成POC-主干，POC-主支及POC-分支段(A)；支架术后又增加了5个月亚节段：主干支架近端5 mm段（MV-proximal）；主支及分支支架远端5 mm段，又分别分成内侧段和外侧段（B）。
研究结果
两组间的剪切力分布：术前两组间的任何一个研究节段的剪切力都是相匹配的（图2A，2B）。DK挤压术后所有节段的剪切力都呈均一降低（图2A），然而，在完成最终对吻扩张的单支架术后，POC-分支及分支的剪切力仍维持在高水平（图2B）。
紊流指数和剪切力梯度：支架术前，紊流指数严重程度排列如下：POC-分支>POC-主支>POC-主干>主支内侧段>分支内侧段>主支外侧段>分支外侧段。与单支架术组相比，DK挤压术组主支内侧段、分支内侧段、分支外侧段、POC-主支和POC-主干区域紊流指数明显降低，但在主支外侧段及POC-分支区域两组之间的紊流指数没有差异。支架术后，DK挤压术组POC-主干与主干血管段间的剪切力梯度增加，但POC-主支与主支内侧段间，POC-主支与主支外侧段间，POC-分支与分支外侧段间，分支内侧段与分支外侧段间的剪切力梯度明显降低。值得注意的是，8个月造影随访时，单支架术组分支内侧和外侧段的紊流状况并没有改善（P>0.05）。在没有造影再狭窄的患者中，POC-分支与分支内侧段间，POC-分支与分支外侧段间的剪切力梯度显著降低了。
受试者工作曲线（ROC）分析：分支外侧段紊流指数，POC-分支和分支外侧段间的剪切力梯度是术后8个月造影随访时再狭窄的独立预测因子（图3），
图2.DK挤压术（图2A）和单支架术（图2B）后主干血管的剪切力都呈均一性下降；DK挤压术（图2A）后分支血管的剪切力也呈均一性下降，单支架术（图2B）后POC-分支及分支血管段的剪切力水平仍维持高水平。
图3.分支外侧段的紊流指数（DIS）和POC-分支与分支外侧段的剪切力梯度（Gradient）是术后8个月造影再狭窄的独立预测因子。
讨论
本研究是首个比较应用双对吻（double kissing，DK）挤压术和单支架术（完成最终对吻扩张）治疗冠状动脉真性分叉病变后，分叉部位剪切力动态变化的研究。主要发现包括：①术前与其他节段相比，分支内侧段、分支外侧段及主支外侧段的剪切力更低；②术前分支外侧段的紊流指数最低；③与单支架术相比，DK挤压术显著降低剪切力并改善局部紊流；④分支外侧段的湍紊指数和POC-分支与分支外侧段的剪切力梯度是术后8个月造影再狭窄的独立预测因子。
以往研究证实低剪切力是动脉粥样硬化进展的促进因素，分支血管外侧段由于剪切力最低，往往是动脉粥样硬化斑块最好发的部位，而在分叉嵴部位由于高剪切力，少见有斑块生长。在非分叉血管部位，近端入口处和斑块的体部，剪切力往往较高，而在斑块的远端肩部，剪切力则较低并伴随着紊乱的血流状态。本研究与以往的研究结果相一致：分支外侧段的剪切力最低，而近端入口处（近端主干，POC-主干）及分叉嵴（POC-主支和POC-分支）的剪切力更高。
置入支架对局部剪切力的影响是有争议的。本研究发现DK挤压术后，分叉部位的剪切力呈均一降低。以往研究发现影响剪切力分布的主要因素是分叉角度。尽管研究没有发现术前分叉角度影响远期预后，但本研究显示通过DK挤压技术置入双支架后，术后分叉远端角度的降低与剪切力的降低呈正相关；而在完成最终对吻扩张的单支架术组中，分支的剪切力没有下降的原因可能与以下因素有关：分支开口存在有间隙，残余狭窄以及低压力对吻扩张导致支架膨胀、贴壁不良。
DKCRUSH-II研究报道了与DK挤压术相比，单支架术后的靶病变及靶血管血运重建率显著升高，本研究发现单支架术后分叉部位的紊流（循环血流，甚至反向血流）可以解释再狭窄率过高的现象。基于本研究，对于分叉病变介入技术，我们作如下建议：①单支架术后必须完成最终对吻扩张以完全打开主干支架位于分支开口的网眼，以避免局部紊流。②对于双支架术式，不仅要完成对吻扩张，而且必须提高对吻质量。③分支开口重度的残余斑块负荷、高剪切力、严重的紊流和高的剪切力梯度会增加术后再狭窄、靶病变血运重建及支架内血栓的可能。
本研究揭示了DK挤压术优于单支架术的流体力学机制。使用小球囊低压力完成最终对吻扩张的单支架对分叉局部流体力学的参数具有不良的影响。
当然，本研究也存在以下缺陷：①首先该研究是一个观察性，非随机研究，这会影响结果的效能。②其次，由于缺乏血管内超声的数据，不能建立斑块厚度和体积与局部剪切力分布之间的相关性分析。③最后，由于样本量偏小，不能分析局部剪切力分布异常与临床不良事件的关系。
小结
支架置入导致局部剪切力的降低，与DK挤压术相比，完成最终对吻扩张的单支架术分支开口有更高的斑块负荷，导致更高的残余剪切力以及严重的紊流，进一步增加远期的再狭窄率。
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