纪求尚 山东大学齐鲁医院
正方的观点：BNP监测对于心力衰竭管理具有重要作用
根据当前的心力衰竭发病及诊治现状，我们迫切需要一种新的手段来加强对心力衰竭患者的管理，这种手段能帮助医生对患者做出及时诊断和正确的危险评估，指导治疗；能对医生的临床能力提供有用的帮助，提高他们对高危心力衰竭患者的关注度，从而改善患者的预后。简单地讲，这种管理机制不仅仅能识别医生在心力衰竭患者治疗上的不规范，而且能对患者进行纵向监测，及时发现病情变化。应用BNP/NT-ProBNP的对心力衰竭患者进行临床监测，可以实现上述目的。
BNP/NT-ProBNP浓度反映了心脏的结构、功能和负荷情况
我们可以通过监测心力衰竭患者BNP/NT-ProBNP浓度对心脏的结构、功能和负荷情况做出完整的评估。BNP/NT-ProBNP浓度并仅是特异性的反映心力衰竭患者的容量状态，而是反映一系列重要的病理生理状态，如左右心室的大小和功能，充盈压，心脏节律，甚至心脏缺血情况，帮助医生判断不同个体的心力衰竭严重程度，指导其实施个体化治疗。
BNP/NT-ProBNP浓度具有预测价值，而且提供动态的危险分层
在心力衰竭管理中所使用的强有效的客观手段中，BNP/NT-ProBNP浓度具有预测价值，而且提供动态的危险分层。BNP/NT-ProBNP不仅能识别住院和出院的心力衰竭患者心功能失代偿状态，而且在心力衰竭的各个时期具有很强的危险分层能力，提高了医生对心力衰竭患者预后判断的准确性。这一方法容易检测，可重复，易解读，对其它预测心力衰竭不良后果的方法，如心肺运动试验，是一个重要补充，甚至可以取代。研究证明，BNP>125pg/ml和NT-ProBNP>1000pg/ml完全可以确定高危患者，连续监测具有更高的危险分层价值。
BNP/NT-ProBNP的生物变异度和降低其浓度的方法已经确定
研究证实，BNP在个体内的生物变异度是40%，NT-ProBNP是25%。因此，心力衰竭患者变化值超过这一范围时可认为是病情发生了变化。目前，已经确定的能够降低心力衰竭患者BNP/NT-ProBNP浓度的药物和方法包括袢利尿剂，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），β受体阻滞剂，盐皮质激素受体拮抗剂，运动疗法，心肌再同步化治疗（CRT）等。医生可根据BNP/NT-ProBNP浓度和患者心脏病状态，对治疗进行调整。
临床研究证实了BNP/NT-ProBNP监测指导心力衰竭管理的有效性
临床试验的证据证明，连续BNP/NT-ProBNP监测对心力衰竭患者的管理有重要作用。有数项临床试验检验了这种BNP/NT-ProBNP-指导的心力衰竭管理模式的有效性，即通过调整治疗，使心力衰竭患者升高的BNP/NT-ProBNP浓度降至设定的目标值，看能否显示临床益处。结果表明，与传统的管理模式（根据临床情况判断病情，做出治疗调整）相比，应用这种管理方法，有的试验显示明确的临床益处，有的在亚组分析中发现有临床获益，也有的试验未显示任何试验终点的改善。这些临床试验中有以下发现：①与传统的管理模式相比，几乎每一项大规模随机对照的临床试验（RCTs），无论其一级终点阳性与否，都显示治疗组患者受到的治疗调整更频繁，更常使用更大的药物剂量，更多使用了心力衰竭RCTs中所使用的药物剂量。较低BNP/NT-ProBNP水平的心力衰竭患者也是这样。②用生物标志物浓度来指导治疗，大部分研究显示对患者管理更到位。这一策略不是要取代临床判断，而是提供一个有效的辅助手段。③应用生物标志物浓度指导心力衰竭治疗的管理模式，可产生较低的不良心血管事件发生率、更好的生活质量，而且逆转心室重构，甚至有可能降低死亡率。
在PROTECT研究中，NT-ProBNP指导的治疗组NT-ProBNP浓度明显下降，伴随着复合终点事件降低，包括心力衰竭恶化，因心力衰竭住院和心血管死亡。STARS-BNP试验和Berger等的研究显示相似的结果。PROTECT研究还显示患者生活质量改善，心室重构有明显逆转。TIME-CHF研究是迄今为止最大的检验生物标志物指导心力衰竭治疗的有效性的临床试验，虽然一级终点为阴性，但二级终点显示阳性结果，而且死亡率下降了32%（p=0.06）。在年轻心力衰竭患者，不住院生存率和总的生存率明显改善。所有试验未把降低死亡率作为试验终点，并不能说明用BNP/NT-ProBNP浓度指导心力衰竭治疗这一心力衰竭管理模式对死亡率无影响。
目前，验证BNP/NT-ProBNP指导的心力衰竭管理模式有效性的临床试验中，总病例数仅有2300人，由于每个试验样本量不大，使得以死亡率作为观察终点有困难。尽管如此，目前最大的两个研究TIME-CHF和BATTLESCARRED中，前者几乎达到了统计学意义（p=0.06）；后者在年龄<75岁的心力衰竭患者，NT-ProBNP指导的心力衰竭治疗组死亡率明显下降（15.5% vs. 30.9%，p=0.05），提示在较大规模研究中，可能会有生存率的改善。荟萃分析显示，BNP/NT-ProBNP指导的心力衰竭治疗能使死亡率下降20%～25%。
用BNP/NT-ProBNP浓度指导心力衰竭治疗这一心力衰竭管理模式对老年心力衰竭患者效果差，不应因此质疑这一模式，只说明年龄对心力衰竭患者的管理影响更大。老年患者往往有更多的合并疾病，心力衰竭程度更严重，实验室指标更差，药物间相互作用的风险更大，这限制了心力衰竭治疗上的药物调整，而且在有关心力衰竭的RCTs中老年人很少被涉及。
生物标志物指导的心力衰竭管理需要临床医生的有效实施
生物标志物指导的心力衰竭管理仅是一个策略，其能否有效实施决定于临床医生的行动。在TIME-CHF研究，与年轻心力衰竭患者不同，老年患者NT-ProBNP浓度未见下降，因此临床事件未有减少；而PROTECT研究，尽管老年患者发生心血管事件的风险是年轻患者的2倍，但通过积极处理，NT-ProBNP浓度下降47%，伴随心血管事件明显下降。造成这两个试验不同结果的原因，一是PROTECT研究中老年患者被关注程度更大，对治疗做了更多地调整；二是PROTECT中，未包括射血分数保留的心力衰竭，而TIME-CHF中包括。尽管BNP/NT-ProBNP在这类心力衰竭中也有预后意义，但心力衰竭指南并无针对性的治疗方案。这一策略是安全的，不论最终结果如何，任何试验都未显示与过度治疗有关的不良反应。
综上所述，BNP/NT-ProBNP指导的心力衰竭管理模式有分子生物学的合理性，也有临床试验的证据，并且无与积极治疗有关的不良反应。鉴于目前现实医疗活动中，心力衰竭治疗与指南要求存在明显不足，用BNP/NT-ProBNP浓度指导医生及时对治疗做出调整，从而减少患者心血管事件，具有重要意义。
反方的观点：BNP监测在心力衰竭管理中的价值不大
能界定BNP/NT-ProBNP的目标值吗？
目前，与此有关的临床研究中应用两种方法来界定BNP/NT-ProBNP的目标值，一是人为划定的统一值，二是根据患者基线划定的个体化数值。
除心力衰竭本身的影响外，年龄、性别、体重和遗传因素等都对BNP/NT-ProBNP的浓度有影响。作为心力衰竭常见的伴随情况，如心房颤动、肺高压、心肌缺血、肺栓塞和慢性肾病等也对其浓度有影响。另外，射血分数保留的心力衰竭患者，即使心力衰竭程度与射血分数降低的心力衰竭患者相似，其BNP/NT-ProBNP的浓度往往较低。而且，患者之间和患者本身存在着明显的变异性。因此，使用这一方法的合理性应受质疑。目前，有6项试验采用这一方法，但目标值均不相同。具有讽刺意味的是显示临床获益者并非那些设定严格目标值的试验。
鉴于这一方法的局限性，其它试验采用个体化的目标值。基线值往往采用病情稳定后的最低值或刚出院时的数值。这一方法虽然避免了患者间的变异，但需要恰当定义参考基线值并考虑变异程度。BNP的生物变异度超过30%，因此，BNP/NT-ProBNP浓度变化是否与临床相关很难确定。在PRIMA研究中，NT-ProBNP基线值采用每个患者出院2周内的最低值，中位数是2491pg/ml，变化超过850 pg/ml时开始调整治疗，未显示临床获益。
目标值能达到吗？
虽然许多证明有效的治疗措施能降低BNP/NT-ProBNP浓度，但在老年人或更严重的心力衰竭患者很难做到。总体上讲，BNP/NT-ProBNP指导的心力衰竭治疗组，常能将BNP/NT-ProBNP浓度降得更低，但在多数研究中，绝对值下降得很轻微。设定的目标值越低，则越难达到。在TIME-CHF中，设定NT-ProBNP目标值在年龄<75岁患者为<400 pg/ml；年龄>75岁为<800 pg/ml，两年龄组都只有不到1/4的患者达标。由于生物标志物经常处于异常状态，其本身并不能决定临床受益与否，只是促使医生更多地对治疗做调整，直至这种调整在其它临床方面受到限制。另一方面，在STARBRITE试验，很少出现BNP测值与临床评估的不一致，说明BNP/NT-ProBNP测量并不提供更多的额外信息。
不同水平的BNP/NT-ProBNP患者应该有不同的处理吗？
多数试验对高水平的BNP/NT-ProBNP并无特别方法，只是鼓励试验医生对证明有效的药物做治疗调整，即调整袢利尿剂、ACEI、ARB、β受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂等的应用。但指南中已经指出，对射血分数降低的心力衰竭患者，神经激素受体拮抗剂要用到最大耐受量，利尿剂剂量要最小化，并无证据表明心力衰竭治疗的获益随心力衰竭严重程度或BNP/NT-ProBNP水平而不同。实际上，有关β受体阻滞剂、ACEI及CRT治疗心力衰竭的临床实验证实，其获益在很大程度上并不依赖于基线BNP/NT-ProBNP水平，大量BNP/NT-ProBNP水平不高的心力衰竭患者仍然从调整治疗的策略中获益。另外，对于射血分数保留的心力衰竭患者，并无证据支持的有效的治疗方法，这如何影响医生对这些患者做出治疗调整？
正如支持这一心力衰竭管理模式者所言，连续BNP/NT-ProBNP监测，对于提醒医生对治疗进行调整有重要作用，其意义可能仅限于此。尽管在这一方面也存在明显的局限性，如在老年人及在射血分数保留的心力衰竭患者。
连续监测BNP/NT-ProBNP能代替临床判断吗？
在一些BNP/NT-ProBNP水平持续增高的心力衰竭患者，过度依赖BNP/NT-ProBNP浓度来评估容量状态，从而可能在无明显充血的患者不恰当的增加袢利尿剂剂量，导致低血压、肾功能不全或其它副作用。某些心力衰竭患者，虽然其它临床征象表明其病情不稳定，但患者BNP/NT-ProBNP水平可能并不高。对高水平BNP/NT-ProBNP的老年患者和肾功能不全患者，激进的治疗调整可能有害。在TIME-CHF试验中，尽管<75岁的患者显示反复因心力衰竭住院次数减少，但>75岁患者显示由BNP/NT-ProBNP指导的药物调整导致不良事件发生率增高。因此，不加选择的用BNP/NT-ProBNP指导老年心力衰竭患者的管理模式应引起警惕。
BNP/NT-ProBNP指导的心力衰竭管理模式的实施问题
同任何其它治疗策略一样，BNP/NT-ProBNP指导的心力衰竭管理模式的需要正确实施。目前，该模式还不成熟，设定的BNP/NT-ProBNP目标值也很难把握。在一些结果为中性的临床试验中，其共同的局限性是设定的BNP/NT-ProBNP目标值过高，不能促使医生对治疗做出调整，达不到治疗的最优化；与此形成对的是，在临床获益的试验中，设定的BNP/NT-ProBNP目标值较低，并且通过调整治疗方案尽可能达到了目标。特别需要说明的是，在两个结果为中性的试验中，NT-ProBNP水平下降者却有临床获益，因此，降低BNP/NT-ProBNP水平的临床意义需要重新考虑。这些研究存在的问题，也是临床应用BNP/NT-ProBNP指导的心力衰竭管理模式正在面临的困难。
综上所述，通过连续测定BNP/NT-ProBNP浓度来加强对心力衰竭患者的管理，不是一个理想的策略。实际上，这一策略的关键假设，即心力衰竭的治疗应该随BNP/NT-ProBNP水平的不同而变化，并未被临床证据所证实。指南推荐对所有心力衰竭患者调整剂量至最大耐受量，而不管其背景危险有多大。如果目前存在的问题是治疗未能遵循指南要求，那么需要做的是加强对临床医生的教育和培训。
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心力衰竭仍然是当今社会最严重的疾病之一，其死亡率与许多恶性肿瘤相当，甚至超过某些恶性肿瘤。心力衰竭发病率高，危害大。中年以上的人群中，一生中发生心力衰竭的风险>20%。随着人口老龄化加剧，这一情况在我国只能越来越恶化。心力衰竭患者反复住院，给社会和家庭造成极大经济负担。鉴于此，提高对心力衰竭患者的管理是当前最受重视的焦点问题。
心力衰竭临床管理中的不利因素
RCTs证实，许多心力衰竭的治疗措施，包括药物和机械辅助设施，能够改善患者的症状，延缓心力衰竭的进展，减少心力衰竭患者住院次数，并能降低其死亡率。但遗憾的是，现实医疗活动中，无论是心力衰竭治疗的药物应用方面（如ACEI，ARB，β受体阻滞剂，盐皮质激素受体拮抗剂），还是CRT和ICD应用方面，都存在着很多不规范的情况。这使得真实世界的心力衰竭患者发生不良后果的风险大为增加。
根据心力衰竭治疗指南，药物剂量需要达到靶剂量，或者说最大耐受量，但即使在收缩功能不全的心力衰竭患者（有充分证据表明上述药物非常有效），对于心力衰竭治疗的药物使用哪一种或哪几种，以什么样的先后循序使用，达到什么样的剂量等判断，仍在很大程度上由临床医生决定。而且，要达到指南规定的目标，需要对患者定期随访以便评价和管理。由于心力衰竭治疗的复杂性，即使遵循心力衰竭指南设定的目标有时也不一定是最佳治疗，一些高危患者会被低估，因而治疗不足；另一方面，一些经治疗生活质量明显改善的患者，其所应用的药物剂量仍明显低于RCTs中所推荐的剂量，提示还有很大的改善空间。如何识别心力衰竭患者病情变化从而进行治疗上的调整，需要经验，技巧和智慧。
心脏标志物越来越具重要作用
心脏标志物在临床心血管疾病的早期诊断、治疗、病情监测及估计患者的预后等方面发挥着越来越重要的作用。近年来，BNP这一新的实验室检测指标在心力衰竭临床诊断中的应用受到广泛关注。BNP是调节体液、体内钠平衡、血压的重要激素，当心血容积增加和左室压力超负荷时即可大量分泌。临床研究和应用表明，BNP或NT-ProBNP两者应用价值基本相同，都是较好的心力衰竭时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为心力衰竭的患者，监测BNP或NT-ProBNP有助于确立心力衰竭的诊断。检测BNP或NT-ProBNP并不是诊断心力衰竭的必要条件，并不能替代目前常用的各种辅助检查（如超声心动图、左心射血分数等）。
BNP和NT-ProBNP 升高见于很多心血管疾病，包括：心肌病变：收缩性心力衰竭和舒张性心力衰竭，心肌肥厚，心肌纤维化或疤痕，心肌侵润性病变等；心脏瓣膜病变：二尖瓣狭窄或返流，主动脉瓣狭窄或返流，三尖瓣返流，肺动脉瓣狭窄；心腔大小：心室扩大，心房扩大；充盈压增大：心房，心室，肺血管；缺血性心脏病：冠状动脉缺血；心律失常：心房纤颤或房扑；心包疾病：心包积液或填塞，缩窄性心包炎；先心病：心腔内异常通道，狭窄性病变等。
BNP和NT-ProBNP 升高也见于一些非心血管疾病，例如：急性呼吸窘迫综合征、睡眠呼吸暂停综合症，贫血、败血症、烧伤、卒中和肾功能异常，休克等。肾功能异常eGFR：60ml/min/1.73m2 时，BNP的切点是200pg/ml， NT-ProBNP不考虑年龄是1200pg/ml。
ESC指南将BNP和NT-ProBNP监测作为IIa级推荐
在2012年ESC心力衰竭指南中，对怀疑心力衰竭的患者检测BNP和NT-ProBNP作为Ⅱa级推荐，意义在于排除其他原因导致的呼吸困难，提供预后的信息。
排除心力衰竭的阈值在急性心力衰竭（慢性心力衰竭急性失代偿）与慢性心力衰竭逐渐加重这两类患者中是不同的。急性心力衰竭时，理想的NT-ProBNP切点是300pg/ml，BNP是100pg/ml，意味着小于该值心力衰竭的可能性小，错估的可能性分别是0.015％和0.13％。非急性起病的情况下，ESC推荐的NT-ProBNP切点是125pg/ml，BNP是35pg/ml，指出该值的敏感性和特异性较低。非急性起病的慢性心力衰竭患者，心力衰竭的诊断不依赖于BNP 和NT-ProBNP，两者的检测主要在急性心力衰竭的诊断中具有较大参考价值，这两个切点与正常值有重叠，尤其是老年患者，临床应用价值有限。
NT-ProBNP 水平受年龄的影响，以年龄分层划分：50岁以下，理想的切点是450pg/ml；50-75岁900pg/ml；75岁以上 1800pg/ml，大于该值，诊断急性心力衰竭的可能性大。NT-ProBNP 小于300 pg/ml，排除急性心力衰竭。如果不依照年龄，以NT-ProBNP 大于2000 pg/ml 诊断急性心力衰竭的可能性大。
总体而言BNP 和NT-ProBNP 阴性预测率高，如果BNP 和NT-ProBNP在正常范围，心源性的可能性小，应更多考虑非心源性的因素。
BNP和NT-ProBNP的预后价值
BNP或NT-ProBNP作为一类生物标志物能够提供心力衰竭患者预后的信息，单次检测可以有助于诊断和疾病的初步判断，二次或以上的监测能够提供更多信息。持续升高BNP或NT-ProBNP；从低值到高值，表明疾病进展，再住院率及死亡率较高。BNP或NT-ProBNP从高到低，或一直处于低值，则再住院率及死亡率较低。一组资料表明，4月内NT-ProBNP一直在2000pg/ml 的心力衰竭患者，死亡率高达25.6％， 从高的NT-ProBNP下降到正常的患者，死亡率为13.6％。
序列监测BNP或NT-ProBNP的最佳时间点不清楚
序列监测BNP或NT-ProBNP， 时间点何时最佳尚不清楚，即BNP或NT-ProBNP达到新的稳态需要多长时间不知道。 规范化的药物治疗及心脏再同步化治疗能够使升高的BNP或NT-ProBNP水平降低。从临床资料方面看，药物治疗后2周检测提供的预后信息价值较大。
有些BNP或NT-ProBNP 升高的患者，自我感觉较好，病情相对稳定，治疗后BNP或NT-ProBNP不下降，如果BNP或NT-ProBNP水平始终高于预后的阈值，潜在风险其依然较高。如果我们忽略BNP或NT-ProBNP带来的信息，有可能丧失一些机会。增加门诊次数，逐渐滴定药物的剂量让患者获得最理想的治疗有可能进一步降低BNP或NT-ProBNP水平。
监测BNP/NT-ProBNP作为管理手段不够理想
BNP/NT-ProBNP作为心力衰竭标志物，对于心力衰竭的诊断，其作用不容置疑，但要通过连续监测其浓度来作为心力衰竭患者管理的手段，还远不够理想。主要原因包括，①BNP/NT-ProBNP虽在一定程度上能反映心力衰竭患者病情变化，并且与预后相关，但其浓度在个体间差异过大，个体变异度也较大，使得其变化的意义难以确定。②在很多情况下，BNP/NT-ProBNP浓度可能提供病情变化的伪证，如一些严重的射血分数保留的心力衰竭患者，BNP/NT-ProBNP浓度可能增高并不严重；而一些疾病晚期的患者，虽然无心力衰竭证据，BNP/NT-ProBNP浓度也可能增高。③BNP/NT-ProBNP水平并不能提供关于心力衰竭患者病情的更多信息。心力衰竭患者病情变化更多表现在临床征象上，如胸闷、气短症状加重；体重增加，或出现明显的体、肺循环淤血征象；出现了感染、心律失常等合并症。无论BNP/NT-ProBNP水平如何，这些情况都要求医生对患者治疗做出调整。④最重要的是，对于降低BNP/NT-ProBNP浓度，并无特异治疗，无非是调整已经证明有效的心力衰竭治疗药物，而对于这一点，按照指南要求，应该对所有心力衰竭患者，无论其其它指标如何，都应该做到剂量最大化，而不是等发现BNP/NT-ProBNP浓度显著增高时才这样做。即使在那些BNP/NT-ProBNP水平正常的心脏扩大的患者，也应该逐渐将心力衰竭治疗的药物剂量调整至最大，这会使他们显著获益。
综上所述，BNP/NT-ProBNP序列监测在心力衰竭管理中具有一定的地位。通过BNP/NT-ProBNP水平做出的危险分层，可能识别一些亚组高危人群，如年轻的射血分数降低的心力衰竭患者，他们可能会因此受到医生重视，从而接受强化治疗而获益。对于BNP/NT-ProBNP正常的心力衰竭患者、高龄患者、射血分数保留的心力衰竭患者，和有明显合并症的患者，尤其应该强调临床评估。
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