致心律失常性右室心肌病是心脏干细胞疾病 Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy: A Disease of The Cardiac Progenitor Cells Ali Marian 美国德克萨斯州大学 致心律失常性右室心肌病（ARVC）是以右心室心肌细胞被纤维脂肪组织所取代为特征的原发性疾病。ARVC的表型表达多种多样，很多患者表现出来的表型很细微，尤其是在疾病早期。 1998年，希腊Naxos岛居民中的ARVC的一种亚型，称为Naxos病，为常染色体隐性遗传。2002年，McKoy等发现，JUP编码的斑珠蛋白突变是Naxos病的原因。目前已知的导致ARVC的基因包括DSP、JUP、PKP2、DSG2和DSC2等，分别编码桥粒蛋白、桥粒斑蛋白斑珠蛋白、血小板亲和蛋白2（PKP2）、桥粒芯蛋白2（DSG2）和桥粒胶蛋白2（DSC2）。因此，ARVC，或者说其中至少一部分，是细胞桥粒疾病。此外，TMEM43和TGFB1突变也与ARVC相关。机能学研究提示，由细胞核斑珠蛋白和β-连环蛋白影响而被抑制的经典WnT信号通路，是ARVC病原学的可靠机制。它会使脂肪生成因素表达增强，细胞生成表达减弱，从而导致心外膜第二生心区的一部分心脏祖细胞分化为脂肪细胞。这个机制可以解释ARVC主要和右心室相关。因此，ARVC是首个被识别的心脏祖细胞分化中断疾病。 致心律失常性右室心肌病是心脏闰盘疾病 ARVC: a disease of the intercalated disc Mario Delmar 纽约大学医学院 致心律失常性右室心肌病（ARVC）是以右心室为主的纤维脂肪浸润为特点的疾病，患者心律失常和心脏性猝死发生率都很高。其致心律失常的机制宏观结构上是心肌纤维变性，微观结构上是细胞间偶联异常，而分子结构上则是离子通道病。 心肌细胞通过闰盘进行电偶联和机械偶联，包括缝隙连接、黏附连接和桥粒。斑菲素蛋白2（PKP2）表达下降可影响锚蛋白，从而使得钠电流水平下降，并影响细胞缝隙连接功能。在大鼠实验中，在发生明显心肌病变之前，先出现心脏闰盘异常，钠电流密度下降以及桥粒芯蛋白传导下降。而闰盘超微结构的变化，会导致钠电流下降，暴露于钠通道阻滞剂时心律失常导致的死亡率增加。在动物实验中，低温损伤后7天，PKP-2功能缺陷大鼠与野生型对比，心脏心外膜瘢痕面积与心肌切片染色面积都显著扩大。因此，ARVC的临床特征可能与心脏闰盘结构，包括缝隙连接的显著重构相关。 点 评 于波 哈尔滨医科大学附属第二医院 致心律失常性右室心肌病（ARVC）为一种遗传性、原发性心肌疾病，主要临床特点是心律失常、猝死及心力衰竭。ARVC于1978年被首次报道，患者主要表现为出现伴有左束支传导阻滞的室性心律失常及右心室心肌组织被脂肪纤维组织替代，因此，也被认为是一种右心室疾病。2012年美国心脏协会（AHA）科学年会上关于“致心律失常性右室心肌病”的发病机制成为广泛争论的一个热点。一方认为其为心脏干细胞疾病，另一方则将其定为心脏闰盘疾病。近年来，人们通过大量临床实验研究发现，左心室在发病的早期阶段较少受累，终末期也发生改变，甚至有AVRC病例主要影响左心室；且近一半的致心律失常性右室心肌病患者心肌组织中桥粒斑蛋白（desmoplakin，DSP），斑珠蛋白 （plakoglobin，PG），血小板亲和蛋白2 （plakophilin 2，PKP2），桥粒芯糖蛋白2 （desmoglein 2，DSG2）和桥粒胶蛋白2 （desmocollin 2，DSC2）等位于心肌组织闰盘处的桥粒蛋白基因发生突变。关于桥粒蛋白基因如何导致AVRC发生，也进行了广泛研究。 ARVC的主要病理特征为正常的心肌组织逐渐被纤维脂肪组织所替代，一般是从右室心外膜开始，逐渐累及到心内膜，桥粒蛋白主要在心外膜细胞和心肌细胞中表达，提示桥粒蛋白与AVRC发病的相关性。AVRC进展到晚期阶段，心肌组织被纤维脂肪组织替代可引起心室扩大、室壁瘤形成、心力衰竭。目前研究认为脂肪细胞、纤维细胞代替心肌细胞的机制涉及经典的Wnt/β-catenin信号通路，研究表明位于细胞膜的PG蛋白进入细胞核后可通过抑制Wnt信号通路，从而促进心外膜第二生心区的一部分心脏祖细胞向脂肪细胞分化，已有研究报道抑制DSP蛋白表达可促进PG蛋白有细胞膜进入细胞核、进而诱导脂肪细胞生成；近期，Kirchner F等研究证实PKP2蛋白突变也可导致体外培养的心脏来源的HL-1细胞向脂肪细胞分化。AVRC最常见临床表现为心悸和晕厥，其主要发生机制为心律失常，通常认为局部的纤维疤痕导致疤痕组织内的心肌细胞电活动传导障碍、激活延迟、及形成折返通路，最终诱发心律失常、甚至猝死。然而，在临床研究中发现，心律失常也可以出现在疾病的早期阶段，此时心脏的组织结构尚未发生改变。因此，依据局部纤维脂肪组织导致心肌电活动紊乱解释心律失常的发病机制是远远不够的。Sato PY等研究证实PKP2蛋白还能作用于心肌细胞钠通道亚单位NaV1.5，抑制心肌细胞内PKP2基因表达可使心肌细胞Cx43蛋白表达水平及Na离子电流降低，进而影响细胞动作电位传导速度。Rizzo S等人通过动物实验证实，桥粒蛋白中的DSG2也能通过与NaV1.5相互作用、降低细胞Na离子电流密度和传导速度，这些研究说明桥粒蛋白基因的表达异常可直接引起细胞离子通道变化，诱导恶性心律失常发生。 通过近年来的一系列研究，对AVRC发病机制已取得一定的进展，虽然桥粒蛋白与AVRC的关系明确，但除桥粒蛋白基因外，现已发现TGF-β、RyR2及TMEM43基因与AVRC的发病相关，是否还存在其他因素对AVRC的致病起关键作用尚不清楚。目前，将心脏干细胞疾病和心脏闰盘疾病，双方研究成果结合起来对于AVRC的发病特点及其主要的临床和病理特征能更好的阐明。