普拉格雷疗效更新
普拉格雷降低再住院风险
普拉格雷为噻吩并吡啶类药物，与血小板P2Y12 ADP受体结合，抑制ADP诱导的血小板活化和聚集。TRITON-TIMI 38试验表明，在中-高危行经皮冠状动脉介入治疗的急性冠状动脉综合征（ACS-PCI）患者中，普拉格雷能更有效地预防动脉血栓事件：①与氯吡格雷组相比，普拉格雷组30天时主要终点（心血管死亡、心肌梗死［MI］或卒中）的风险降低23%（HR为0.77；95%CI：0.67~0.88，P<0.001），这在很大程度上归功于MI发生率的降低（7.4% vs. 9.7%，P<0.001）；②在整个普拉格雷队列中，出血事件增加（TIMI大/轻微出血：HR 1.31；95%CI：1.11~1.56，P=0.002；需要输血的出血：HR 1.34；95%CI：1.11~1.63，P<0.001）。为寻求疗效与安全性的平衡，普拉格雷的标签排除或不推荐具有某些特征的患者。然而，早期真实世界中ACS-PCI患者分析数据显示，住院期间普拉格雷治疗的患者与氯吡格雷治疗的患者相比，平均住院时间短且不增加出血风险。因急性心肌梗死（AMI）再住院给患者预后和卫生保健资源的利用造成重大损失，在美国，AMI相关的再住院是医疗质量和绩效评定的标准之一。
Jay Bae自2009年7月至2011年6月从PREMIER数据库入选因ACS-PCI住院且接受普拉格雷或氯吡格雷的所有患者，比较普拉格雷与氯吡格雷的疗效。主要疗效终点为ACS-PCI患者出院后30天（主要）和90天（次级）内AMI相关住院率，安全性终点为出院后30天和90天内出血相关住院率。此项研究中，普拉格雷组与氯吡格雷组患者基线特征相似，包括性别和年龄的分布、ACS的类型以及入院时的合并症。结果显示，普拉格雷组与氯吡格雷组相比，30天（3.9% vs. 4.7%，P<0.001）和90天（5.1% vs. 6.3%，P<0.001）内AMI相关住院率显著下降，出血相关住院率无差异；校正患者的人口特征和临床特征后，仍获得与此相似的结果（表1）。ACS-PCI患者出院后，使用普拉格雷治疗，30天和90天内因AMI再住院风险降低。
TRILOGY ACS研究
TRILOGY ACS研究在全球52个国家纳入9 326例内科治疗的不稳定型心绞痛/非ST段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI）患者，按照年龄、国家和既往使用氯吡格雷治疗进行随机化分层，主要分析队列为年龄<75岁的患者。≤72小时做出内科治疗决策的患者（未给予氯吡格雷治疗）随机化给予氯吡格雷300 mg负荷量（LD）＋75 mg维持量（MD）或普拉格雷30 mg LD＋5或10 mg MD，≤10天做出内科治疗决策的患者（入院≤72小时给予氯吡格雷或一直使用氯吡格雷治疗）随机化给予氯吡格雷75 mg MD或普拉格雷5或10 mg MD。所有患者极力推荐使用小剂量阿司匹林（<100 mg），对于体重<60 kg或年龄≥75岁患者，给予普拉格雷5 mg MD。随访时间为6个月~30个月，主要疗效终点为心血管死亡、MI和卒中。
在年龄<75岁患者（n=7 243）中，30个月时普拉格雷组和氯吡格雷组主要终点发生率分别为13.9%和16.0%（HR 0.91；P=0.21）（图1）。两组心血管死亡（6.6% vs. 6.8%，HR 0.93）、MI（8.3% vs. 10.5%，HR 0.89）和卒中发生率（1.5% vs. 2.2%，HR 0.67）无显著差异。使用预设的Andersen-Gill模型分析表明，普拉格雷组多个再发缺血事件的风险降低（HR 0.85；95%CI：0.72~1.00，P=0.04）（表2），治疗与时间之间有显著交互作用（>12个月HR 0.64；95%CI：0.48~0.86，交互P=0.02）。30个月时，普拉格雷组GUSTO严重/危及生命的出血及TIMI大出血、致死和颅内出血的发生率与氯吡格雷组相比，无显著差异。
TRILOGY ACS亚组分析
为评估行或未行血管造影后再给予内科治疗患者的临床特征和预后，同时也为评估普拉格雷与氯吡格雷在这两组中的疗效，TRILOGY ACS研究预设血管造影亚组，在年龄<75岁的主要人群（N=7243）中，43%（N=3085）在血管造影后随机化至普拉格雷组（N=1524）或氯吡格雷组（N=1561），57%（N=4158）未行血管造影直接随机化至普拉格雷组（N=2096）或氯吡格雷组（N=2062）。血管造影亚组的基线特征为41.5%的患者为1支血管狭窄，21.5%为2支血管狭窄，19.9%为3支血管狭窄；17.1%的患者血管狭窄30%~50%；6.2%的患者为左主干病变。
与未行血管造影的患者相比，行血管造影的患者心血管死亡/MI/卒中（12.8% vs. 16.5%，P<0.001）、心血管死亡（4.7% vs. 8.2%，P<0.001）和死亡（5.8% vs. 9.6%，P<0.001）的发生率降低。在行血管造影的亚组中，普拉格雷组与氯吡格雷组相比，30个月时主要疗效终点、MI和卒中的发生率显著降低；在未行血管造影的亚组中，两组无差异（图2）。使用预设的Andersen-Gill模型分析表明，在血管造影亚组中，普拉格雷组多个再发缺血事件的风险降低（表3）。在行或未行血管造影的亚组中，普拉格雷组与氯吡格雷组TIMI大出血发生率无差异（图3）。
总体而言，在TRILOGY ACS试验中，普拉格雷未能减少内科治疗的ACS患者的心血管事件。预设血管造影亚组分析表明，行血管造影的患者有较少的复合终点事件（心血管死亡、MI或卒中），尤其是心血管死亡。当患者使用普拉格雷治疗时，行血管造影后再给予内科治疗，可降低心血管死亡/MI/脑血管疾病（CVA）的发生率，同时也使单独的MI、CVA和再发缺血事件的发生率降低，但TIMI大出血发生率有升高的趋势。这些结果与之前的试验结果一致，进一步表明，当行血管造影确诊冠状动脉疾病时，无论选择内科治疗还是PCI，强化抗血小板治疗的获益和风险都是存在的。
个体化抗血小板治疗
GENERATION试验：推荐高龄ACS-PCI患者使用5 mg普拉格雷
在TRITON试验（N=1 3608）中，普拉格雷10 mg/d与氯吡格雷75 mg/d相比，减少缺血事件，但增加出血事件，尤其在高龄（年龄≥75岁）患者中较为明显。在欧洲，高龄患者推荐普拉格雷5 mg MD，但高龄冠状动脉疾病（CAD）患者的药效学数据有限。
GENERATION试验入选年龄≥75岁且有稳定性CAD的患者，评估普拉格雷5 mg MD与氯吡格雷75 mg MD对血小板的抑制效应和治疗中血小板高反应性（HPR）的发生率。在基线和给予最后剂量24小时后，采用5和20 μM光透过集合度测定（LTA）、VerifyNow P2Y12（P2Y12反应单位［PRU］和抑制百分比）和VASP（血小板活化指数［PRI］）进行血小板药效学检测。3种不同的血小板活性检测方法的结果显示，普拉格雷5 mg与氯吡格雷75 mg相比，能更显著地抑制血小板活性，低反应者较少。从药效学角度来说，推荐高龄ACS-PCI患者使用5 mg普拉格雷。
普拉格雷最新研究数据
PARADOX研究证明：吸烟与否不影响普拉格雷的药效
氯吡格雷治疗的临床试验表明，氯吡格雷或双倍剂量的氯吡格雷降低吸烟者主要临床终点的发生率，但对于不吸烟者来说，无此种获益。吸烟与氯吡格雷之间存在药效学相互作用。PARADOX是一项在吸烟者和不吸烟者中比较氯吡格雷与普拉格雷的前瞻性、随机化、双盲、安慰剂对照的交叉试验，并假设：吸烟影响氯吡格雷的药效学和药动学，而对普拉格雷无影响；不管吸烟与否，普拉格雷的药效学优于氯吡格雷。
PARADOX试验筛选出170例稳定性CAD患者（服用阿司匹林81~325 mg/d），基线时进行基因分型，然后随机化至研究序列1（普拉格雷10 mg＋阿司匹林 vs. 氯吡格雷安慰剂）或研究序列2（氯吡格雷75 mg＋阿司匹林 vs. 普拉格雷安慰剂），治疗10天后，检测血小板活性，经过14天的洗脱期，随后进行交叉，再次测定基线基因型，交叉后继续治疗10天，再次测定血小板活性，最后电话随访14天。
采用Accutest NicAlertTM测定尿液中的可替宁，54例为吸烟者，56例为不吸烟者。主要分析氯吡格雷治疗的吸烟者 vs. 氯吡格雷治疗的不吸烟者的血小板聚集抑制（IPA）和普拉格雷治疗的吸烟者 vs.氯吡格雷治疗的吸烟者的IPA。结果显示，氯吡格雷治疗的吸烟者IPA高于不吸烟者，普拉格雷治疗的吸烟者IPA高于氯吡格雷治疗的吸烟者（图4）。PARADOX研究证实，吸烟影响氯吡格雷的药动学和药效学，但对普拉格雷无影响；与吸烟者相比，不吸烟者对氯吡格雷的反应性降低；不管是否吸烟，普拉格雷抗血小板效应优于氯吡格雷。氯吡格雷治疗的不吸烟者与吸烟者相比，抗血小板反应较差，这可能解释在主要的随机化试验中，氯吡格雷在不吸烟者中的临床获益较少。
普拉格雷负荷降低HTPR发生率
研究表明，高的PRI与血栓事件相关，同时，高的PRI也与出血率增加相关。TRITON TIMI 38已证实，普拉格雷是一种起效更快、作用更强的抗血小板药物，能改善血栓结局，但出血率较高。一项多中心、前瞻性、观察性研究在真实世界中入选301例患者，23.3%合并糖尿病，42.5%为ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者，随访1年。结果表明，治疗中血小板高反应性（HTPR）意味着更多的血栓事件，治疗中血小板低反应性（LTPR）意味着出血事件增加。同时，最新研究将HTPR定义为血小板反应性（PR）>50%，LTPR定义为PR<16%，因此，PR抑制的治疗窗较窄。
为降低ACS-PCI患者HTPR的发生率，一项多中心、随机化、开放标签的前瞻性研究比较了PR监测个体化氯吡格雷治疗与普拉格雷标准治疗。该研究纳入203例ACS-PCI患者，排除24例患者，2例患者拒绝随机化，最后177例患者（60%为非ST段抬高心肌梗死［NSTEMI］）随机化至普拉格雷组（n=89，普拉格雷 60 mg LD）或氯吡格雷组（n=88，氯吡格雷 600 mg LD），采用VASP指数评估PR，主要终点为出院时PR<50%。结果显示，与氯吡格雷组相比，普拉格雷组VASP指数降低（25.8%±23.4% vs. 45.5%±21.7%，P<0.0001），出现HTPR的患者少（15.7% vs. 43%，P<0.0001）。普拉格雷LD优于氯吡格雷LD。然而，采用PR监测分次额外给予氯吡格雷LD降低VASP指数和HTPR患者比例。
DOSAPI试验表明：PPI不影响普拉格雷的抗血小板作用
质子泵抑制剂（PPI）与氯吡格雷之间的可能负向代谢作用引起广泛关注。DOSAPI为一项前瞻性、随机化、安慰剂对照的双盲研究，假设：为减弱这种可能的负向作用，转换为普拉格雷10 mg MD比氯吡格雷MD加倍（150 mg）更有效。该研究入选82例服用阿司匹林和氯吡格雷（75 mg/d）且至少14天内未使用PPI的稳定性CAD患者，检测基线PR，然后随机化至加倍氯吡格雷剂量（150 mg/d）＋兰索拉唑组（30 mg/d）（n=20）和加倍氯吡格雷剂量＋安慰剂组（n=21）或转换为普拉格雷组（10 mg/d）＋兰索拉唑组（n=20）和普拉格雷＋安慰剂组（n=21），14天后检测血小板功能。主要终点为14天后残留血小板反应性（RPA，由LTA评估，20 μM ADP）的相对变化（RPA基线-RPA14天/ RPA基线）。
DOSAPI试验结果显示，同时服用兰索拉唑显著减弱加倍氯吡格雷MD对RPA的作用（无或有兰索拉唑：-53.6%±48.6% vs. 0.8%±53.7%，P<0.001），而不管是否同时服用兰索拉唑，普拉格雷10 mg MD明显降低RPA（无或有兰索拉唑：-81.8%±24.8% vs. -72.9%±32.9%，P=NS）。给予加倍氯吡格雷MD和兰索拉唑的患者RPA与单独给予氯吡格雷75 mg MD无显著差异。氯吡格雷组血小板反应性相对变化的唯一决定因素为使用兰索拉唑（P=0.0036），CY2C19*2携带者无显著交互作用（P=0.19）；普拉格雷血小板反应性的相对变化与使用兰索拉唑（P=0.48）和CY2C19*2（P=0.29）均无交互作用。同时服用兰索拉唑显著减弱加倍氯吡格雷MD对血小板抑制的作用，而对普拉格雷却无此效应。
普拉格雷改善ULMD-PCI患者的临床结局，显著降低死亡及支架血栓风险
随机化试验和注册研究已表明，第二代依维莫司洗脱支架（EES）优于其他药物洗脱支架（DES）；此外，与氯吡格雷相比，新一代噻吩并吡啶类药物--普拉格雷减少缺血事件，改善临床结局。然而，目前尚无在高危患者（无保护左主干疾病［ULMD］置入DES）中EES与普拉格雷协同治疗对临床预后影响的数据。
为了比较ULMD-PCI置入EES使用氯吡格雷或普拉格雷患者的临床预后，前瞻性Florence LM-PCI注册研究从2004年至2011年5月连续入选491例ULMD行PCI置入DES的患者（个人意愿或外科手术风险高［EuroSCORE≥6分］选择PCI），排除6例抗血小板治疗不依从的患者和293例置入第一代DES的患者，最后192例ULMD-PCI置入EES的患者随机化氯吡格雷组（n=94）或普拉格雷组（n=98）。所有患者服用阿司匹林325 mg/d，以及氯吡格雷75 mg/d或普拉格雷10 mg/d（至少12个月），从2010年4月开始，患者常规服用普拉格雷。终点为随访1年心脏死亡和支架血栓。结果显示，普拉格雷组与氯吡格雷相比，死亡率（2.0% vs. 8.5%，P=0.044）和支架血栓发生率（0.0 vs. 4.3%，P=0.039）显著降低。Kaplan-Meier分析表明，普拉格雷组患者生存率高于氯吡格雷组患者（图5）。校正多变量后，倾向评分分析表明，使用普拉格雷治疗使心脏死亡风险降低84%（HR 0.16；95%CI：0.03~0.83，P=0.029）。普拉格雷改善ULMD置入第二代DES患者的临床结局，临床中可常规使用这种协同策略。
小结
普拉格雷是一种强效的抗血小板药物，很多情况下，普拉格雷优于氯吡格雷。例如，TRITON-TIMI 38证实普拉格雷显著减少缺血事件；TRILOGY ACS试验虽得出阴性结果，但普拉格雷不增加出血事件且1年后有普拉格雷比氯吡格雷获益更大的趋势。普拉格雷改善ULMD-PCI患者的临床结局，显著降低死亡及支架血栓风险。年龄≥75岁的患者推荐普拉格雷 5 mg/d。同时，吸烟与否和PPI不影响普拉格雷的抗血小板作用。临床实践中，应遵循指南，合理个体化使用抗血小板药物，平衡缺血和出血风险。
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