陈韵岱 解放军总医院
研究显示，我国接受血运重建（包括经皮冠状动脉介入治疗［PCI］和冠状动脉旁路移植术［CABG］）的冠心病（CHD）患者超过10%在术后1.5年发生主要不良心血管事件（MACE）。手术对斑块的挤压、促凝组织的暴露、置入的支架以及术后基础疾病进展、PCI局部病变再狭窄等等因素都会促进血栓的形成，引发MACE。由此可见，单纯接受PCI手术的患者心血管风险仍然高于正常人群。CHD患者即便接受PCI治疗也不能一劳永逸。对此，2009中国PCI指南明确指出，合理应用抗血小板、抗凝、他汀、β受体阻滞剂及血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等药物能降低PCI围术期和术后长期MACE风险，这对改善患者预后具有重要意义。PCI患者围术期药物治疗至关重要，他汀作为其中的重要一环，多项临床研究证实，他汀除了能改善血脂谱外，还能给围术期的患者带来更多获益。
循证获益推动指南更新
PCI围术期心肌梗死（MI）和术后MACE是影响换证预后的重要危险因素。研究表明术前和术后强化他汀治疗均可显著减少围术期MACE发生率，他汀不仅能降低血脂，降低CHD患者临床事件，还可以稳定斑块、改善患者近远期预后，他汀治疗贯穿了从CHD一级预防到二级预防的全程。
证实他汀丰富的获益证据推动了指南的更新。2010年欧洲心脏病学学会/欧洲心胸外科协会（ESC/EACTS）心肌血运重建指南CHD二级预防推荐，高风险人群低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）<70 mg/dl，2011年ESC非ST段抬高型急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）指南推荐，无论胆固醇水平如何，所有NSTE-ACS患者入院后应早期启动他汀治疗（除外禁忌证）。2011年ESC/欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）脂质异常管理指南推荐，ACS患者入院后尽早启动大剂量他汀治疗；对于使用高剂量他汀存在不良反应风险增加的患者，应考虑给予较低剂量；PCI术前应考虑高剂量他汀作为常规治疗，即使患者术前已接受了长期他汀治疗。ACS/PCI患者均属于极高危人群，需要将LDL-C降低至1.8 mmol/L，和/或较基线下降50%。
多项临床研究提示，围术期早期大剂量启动他汀治疗，临床获益更多。循证推动指南，指南指导实践，加强他汀规范治疗，使更多患者获益势在必行。
PCI术前长期他汀治疗，减少围术期心肌梗死（MI）发生
NAPLESⅠ研究证实了PCI术前长期他汀治疗带来的临床获益。他汀治疗组PCI术前加用他汀3~31天，结果显示，与常规治疗组相比，他汀治疗组围术期心肌损伤标志物--肌酸激酶同工酶（CK-MB）和肌钙蛋白I（cTnI）显著降低。该研究提示，PCI术前长期他汀治疗能减少患者围术期MI发生。
PCI术前单次高负荷他汀治疗，减少围术期MI发生
NAPLESⅡ研究则证实了术前单次强化他汀治疗的获益。该研究中，他汀治疗组术前24 h给予阿托伐他汀80 mg，对照组无他汀治疗，所有患者术后都给予阿托伐他汀20 mg/d治疗。评估两组患者术前与术后6 h、12 h的CK-MB和cTnI水平。结果显示，术前负荷剂量他汀治疗患者心肌损伤发生率显著降低。
土耳其的一项前瞻性、随机对照研究观察了PCI术前单次负荷剂量瑞舒伐他汀对围术期心肌损伤的影响，同样证实了他汀单次负荷剂量的作用。研究纳入299例稳定型心绞痛患者并随机分为他汀强化治疗组（术前24 h给予瑞舒伐他汀40 mg单次负荷剂量）与无他汀治疗对照组，比较两组术后12 h的CK-MB和cTnI水平。结果显示，术前负荷剂量瑞舒伐他汀治疗，患者心肌损伤的发生率显著降低。PCI术前单次高负荷他汀治疗能减少围术期心肌梗死发生。
PCI患者他汀序贯治疗，减少围术期MI发生和30天、12个月MACE
ROMAⅠ是一项评价瑞舒伐他汀序贯治疗的前瞻性、随机对照研究。入组患者被随机分为他汀治疗组（术前24 h单次瑞舒伐他汀40 mg+标准治疗）和对照组（标准治疗）。结果显示，与对照组相比，他汀在PCI术后12 h和24 h CK-MB>3×ULN发生率显著降低，他汀治疗组30天和12个月累计MACE发生率也显著降低。
ROMEⅡ研究进一步证实了他汀的序贯治疗作用，并比较了瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的差异。结果显示，与对照组相比，在12 h与24 h，他汀治疗组心肌损伤的发生率都显著降低，6个月无事件生存率显著升高，且两组间没有差异。
韩国研究显示，瑞舒伐他汀能显著降低拟行PCI非ST段抬高MI（NSTEMI）患者30天心肌受损、围术期MI和MACE发生，且显著降低12个月MACE（P=0.002）。单变量多元分析显示，PCI术前大剂量瑞舒伐他汀序贯治疗是降低术后12个月MACE风险的独立预测因子。
中国一项前瞻性、随机对照研究将入组拟行PCI的NSTEMI女性患者随机分为瑞舒伐他汀治疗组（造影前12 h 20 mg+PCI术前2 h 10 mg）和对照组（安慰剂治疗）。两组患者术后均给予瑞舒伐他汀10 mg/d治疗1年。结果显示，即便是较低剂量的20 mg瑞舒伐他汀仍能显著降低中国人群围术期MI及6个月的MACE发生率（P=0.014）（图1）。该研究提供了中国PCI患者瑞舒伐他汀序贯治疗的证据。
他汀的调脂外作用及其机制探讨
多项临床研究，如4S研究、CARE研究、LIPID研究、WOSCOPS研究、AFCAPS/TexCAPS研究、HPS研究和ASCOT-LLA研究等都证实，他汀通过抑制胆固醇合成途径上的关键酶--羟甲基戎二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶降低胆固醇以及降脂带来的CHD一级、二级预防的获益。但其实，他汀类药物除能够减少胆固醇合成发挥降脂作用外；同时亦能减少胆固醇合成途径上生成的另一个重要产物--香叶酰焦磷酸的合成，从而发挥降脂外作用。
香叶酰焦磷酸参与蛋白质转录后修饰，使蛋白质发生异戊二烯化，从而激活一系列蛋白质，其中重要的有Rho蛋白、Rac蛋白和Cdc蛋白等。这三个蛋白过度激活后会产生不良效应。Rho蛋白激活可导致内皮功能障碍、冠状动脉血管痉挛、内膜过度增生和动脉粥样硬化等效应（图2）。Rac蛋白激活促进细胞骨架重构且增加氧自由基产生；Cdc蛋白可激活细胞突起的产生。
他汀类药物通过作用于HMG-CoA还原酶，减少了香叶酰焦磷酸的生成，抑制了其下游效应而发挥其潜在的多效性作用，为他汀丰富的降脂外作用机制提供了基础，多效性作用同时也是他汀快速临床获益的机制所在。他汀降脂和降脂外效应均可能取决于他汀对HMG-GoA还原酶的抑制能力。这也与当今临床提倡使用强效他汀的理念不谋而合。