叶平 中国人民解放军总医院
高危患者他汀治疗奏强音
新指南推荐ST 段抬高急性心肌梗死（STEMI）患者均需予以他汀治疗
与既往指南相比，2012 ESC STEMI 管理指南明确要求，在无禁忌证和不耐受病史的情况下，所有患者均需给予大剂量他汀治疗，以使LDC-C 目标值≤ 1.8 mmol/L（70mg/dl）。强化降脂治疗能减少心血管死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中及冠状动脉血运重建的风险，应在入院早期即开展。急性冠状动脉综合征发生4~6 周后再次对血脂水平进行检查，评估降脂治疗是否达标以及他汀治疗的安全性，之后调整他汀治疗剂量。PCI 术前应考虑将大剂量他汀作为常规治疗，即使患者已接受长期的他汀治疗。LIPS 研究（Lescol Intervention Prevention Study）是首个观察他汀对首次PCI 术后患者长期临床疗效的大型随机对照研究。首次成功PCI 后，1677 例患者随机分组，接受氟伐他汀每日80 mg 或安慰剂治疗，随访3~4 年，主要终点为中位随访3.9 年无主要不良心血管事件（MACE）的生存时间。结果表明，氟伐他汀显著增加无MACE 的生存时间。MACE 发生的危险性下降22%（图1，P=0.01）。排除6 个月内同一部位再次进行干预的患者（氟伐他汀组46 例，安慰剂组35 例）后，氟伐他汀组与安慰剂组无MACE 发生的生存时间曲线在6 个月时就出现分离（图2）。基于LIPS 研究结果，氟伐他汀成为第一个被美国FDA 批准用于PCI 术后冠心病二级预防的他汀。
DECREASE Ⅲ 研究显示：氟伐他汀可显著减少围血管手术期心脏事件的发生
2012 年对15 项评价围术期他汀疗效的随机对照试验（RCT）（共2292 例患者）荟萃分析结果表明，围术期应用他汀可显著减少心肌梗死、心房颤动和死亡的发生。DECREASE Ⅲ 是一项前瞻、双盲、安慰剂对照研究，旨在探讨血管手术围术期应用他汀的意义。入组497 例患者，平均年龄65.7 岁，随机分组后即开始干预（术前干预中位天数是37 天），术后持续30天。结果表明，术后30 天内心肌缺血的发生在氟伐他汀组较安慰剂组减少45% （图3，10.8% vs. 19.0%，P=0.01），氟伐他汀较安慰剂组心血管死亡与非致死性心肌梗死联合发生率下降53%（图4， 4.8% vs.10.1%，P=0.03），提示氟伐他汀对于择期血管手术的高危患者能够改善心脏预后。目前认为高危患者围术期心血管事件发生的机制与冠状动脉斑块破裂、血栓形成相关。手术刺激和术后疼痛可诱发儿茶酚胺大量分泌，促进机体炎症反应的产生，使冠状动脉病变稳定性减低，可见减少围术期心脏事件的关键在于稳定斑块及降低炎症反应。氟伐他汀应用中位37天后，超敏C 反应蛋白较基线降低21%（P<0.001）；白细胞介素6 较基线降低33%（P<0.001）。炎性因子的大幅降低可能与围术期患者的心脏转归显著改善有关。DECREASE Ⅲ 研究支持ESC/ 欧洲动脉粥样硬化学会（ESA）关于高危患者围术期应用他汀治疗的Ⅰ类推荐。
疾病预防他汀治疗慢板获益
他汀治疗可减少患者心血管风险
心脏移植后常可出现高胆固醇血症，血管病变是晚期发病和死亡的主要原因，应用他汀能够降低胆固醇水平，改善内皮功能，延缓血管病变的进展，从而改善生存率。O’Rourke B 等研究关于氟伐他汀的一项随机双盲安慰剂对照试验，选取79 例心脏移植后3 个月到12 年LDL-C 水平在3.5~8.0 mmol/L 之间的患者，按照2:1 的比例随机接受氟伐他汀40 mg qd（n=52）或者安慰剂（n=27）治疗。1 年后，氟伐他汀组相对于安慰剂组无论总胆固醇（TC）水平，相应的LDL-C水平均有明显变化，证明氟伐他汀（40 mg/d）对于治疗心脏移植3 个月以上患者的高胆固醇血症是安全和有效的。对于高血压患者，如已出现心血管疾病或2 型糖尿病或10 年心血管死亡风险≥ 5%（基于SCORE 表），都应考虑他汀治疗（Class Ⅱ a，Level B）。对于糖尿病患者，强烈推荐他汀治疗减少心血管风险（Class Ⅰ，Level A）。LDL-C 目标值<2.59 mmol/L；对于无动脉粥样硬化的患者，总胆固醇可以<4.5 mmol/L；心血管疾病高风险的糖尿病患者，需加大他汀治疗剂量使LDL-C<1.8 mmol/L，他汀降低LDL-C 水平已在临床得到证实，对于糖尿病患者而言，应用他汀治疗的临床获益是确定而显著的。2012 年美国心脏病学学会（ACC）会议公布的早期开始、长期限制低密度脂蛋白胆固醇的孟德尔随机对照试验（mRCT）研究者得出结论，降低LDL-C 水平从而降低冠心病风险的临床获益主要取决于LDL-C 水平的降低幅度及接受治疗的时长，尽早干预甚至在冠心病尚未发生时进行干预可能显著增加临床获益。
2012 ESC 临床实践指南：根据危险分层评估应用他汀，并关注他汀长期应用的依从性
2012 ESC 年会中达成了以总心血管危险作为治疗重点和始动治疗标准的共识，强调不应单独处理危险因素，需根据危险分层指导治疗策略，对总体危险进行系统管理，包括戒烟、促进健康饮食和鼓励体力活动。除了促进健康的生活方式和处方他汀类药物，还应检查高血压或血糖水平升高等其他危险因素，并且临床医生有责任对患者进行随访，以保证他汀类药物的依从性。依从性的评估必不可少，应找出不依从的原因，才能够根据患者的个体需求采取适宜的治疗。临床常见影响依从性的原因有药物不良反应及相互作用。对氟伐他汀钠缓释剂 80 mg qd 在血脂异常的高龄患者中应用的有效性及安全性研究中，入选年龄在70~85 岁之间的高胆固醇血症患者（饮食调节后TC 251 mg/dl， TG 407 mg/dl 和LDL-C 159 mg/dl），n=1229（氟伐他汀钠缓释剂 80 mg组， n=607；安慰剂组， n=622），治疗1 年，其有效性及安全性得到充分验证，结果证实高龄人群可良好耐受氟伐他汀缓释片80 mg 的剂量。氟伐他汀特殊的代谢途径CYP2C9，使其与常用药物间较少发生相互作用。
尾声
2012 ESC 年会如同海底富饶的珊瑚礁，我们仅在此采撷他汀治疗部分珍珠与读者共享。在心血管疾病发病率及死亡率持续攀升的今天，他汀治疗显得尤为重要，无论在疾病急性期抢救过程中，还是在慢性期治疗及稳态恢复过程中，抑或是疾病预防方面，其举足轻重的地位越来越受到重视。相信在不久的将来，随着RCT 研究的进行，他汀对血脂谱的调节、抗炎疗效及稳定斑块带来的心血管获益以及对疾病预后的改善，将有更加充分的依据出现。