毕 齐 首都医科大学附属北京安贞医院
我国卒中形势严峻 高血压是重要可控因素
2010年发表于Lancet的INTERSTROCK研究显示，高血压、吸烟、腰臀比、饮食风险评分、体力活动、糖尿病、酒精摄入、心源性因素、精神紧张和脂蛋白B与AI比值等10项卒中的危险因素能够解释90%的卒中风险，其中，高血压的“人群归因风险比”高达34.6%，成为卒中首要危险因素。国内研究也得出了相似的结论，“中国降压治疗预防卒中再发研究”是一项大样本、多中心的随机双盲对照研究，入选1520例近5年内有卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）病史的患者，随机分为培哚普利（或加吲哒帕胺）治疗组或安慰剂对照组，结果显示，随访4年时，治疗组较对照组血压平均下降14/6 mm Hg，治疗组卒中再发率较对照组明显减少（8.8% vs. 19.4%），相对危险下降55%（P<0.001）。
美国冠心病发病率显著高于脑血管病，而中国脑血管病发病率明显高于冠心病，其中非常重要的一个原因是对高血压的防控程度有所差距，也从另一个侧面说明高血压对脑血管病的重要影响。
降低卒中远期死亡风险 防控心血管事件是关键
心血管、脑血管和周围血管疾病均属于大血管疾病，是一类系统性疾病，它们具有共同的病理生理基础、发病机制和相似的防治方法。特别是心血管疾病和脑血管疾病之间在病生理机制和对生命健康的影响方面存在诸多相似之处，例如心绞痛和TIA都是短暂性缺血发作，当缺血严重导致组织坏死时则发生心肌梗死或脑梗死，急性冠状动脉综合征和急性缺血性脑血管病综合征都是一种不稳定的状态；当脑血管疾病发生后循环缺血时往往危及生命，有时也需介入治疗。
脑血管疾病与心血管疾病常常共存，2008年发表的REACH研究显示，36%的脑血管疾病患者同时合并症状性冠心病。超过50%的颅内动脉狭窄患者存在明确的心肌缺血，52%TIA和缺血性卒中患者存在心肌灌注受损，50%颅内大动脉闭塞性疾病患者存在隐匿性冠心病。
随着时间推移，越来越多卒中患者发生心脏事件，1987年发表的“尸检确定的卒中后死因分析”显示，发生卒中后的患者中，第1周死亡患者的主要死因是脑血管疾病（占90%），而死于心脏疾病的比例随时间推移有升高趋势，成为3月后死亡患者的首位死因，占37%，其中主要是心肌梗死。第1周之后，以心血管疾病为直接死因所占的比例稳定在23%~27%。2006年发表的NOMASS研究也显示致死性心脏事件是卒中远期最重要的死因，卒中后5年心脏事件死亡风险是卒中的2倍（图1），其中8%死于原发卒中，7%死于复发卒中，而高达29%死于心血管事件。Perth Community研究也显示卒中发生后1月至5年中，19%死于原发卒中，8%死于复发卒中，31%死于心血管事件。早期开始并持续进行以预防继发心血管事件为目标的干预有助于改善卒中后患者的远期生存率。
正是由于脑血管疾病和心血管疾病之间密切的关系，美国心脏协会（AHA）和美国卒中协会（ASA）指出：卒中和心肌梗死有共同的危险因素和病生理机制，冠心病是脑血管疾病患者的重要死因；建议TIA和缺血性卒中患者评估冠状动脉风险，预防冠心病发生；大血管动脉粥样硬化性缺血性卒中应被认为冠心病的等危症，缺血性卒中有理由被认为是冠心病预后的相关终点事件，应将卒中列入心血管风险预测工具。
以改善预后为目标 关注CCB的异质性
2007年AHA“治疗高血压防治缺血性心脏病声明”中明确指出：钙离子拮抗剂（CCB）存在较大的异质性。2011年的美国心脏病学学会基金会（ACCF）/AHA老年高血压专家共识也明确指出，CCB对心肌、窦房结功能、房室传导、外周动脉和冠状动脉循环的效应存在较大的差异；在临床实践中CCB对心肌及房室传导的影响与血管选择性的高低密切相关。因此，选择CCB类药物时，应选用达标率高、血管/心肌选择性高并能延缓动脉粥样硬化进程的药物。
HOT研究显示，中国患者使用非洛地平的血压达标率高达87%。在1985年发表的一项大鼠体外模型研究，比较了不同CCB在血管及心肌的选择性。该研究显示非洛地平（波依定）的血管/心脏选择性为118∶1，高于硝苯地平的14∶1，也提示非洛地平的负性肌力效应更小；除了负性肌力作用外，非高度选择性CCB产生的负性心脏效应还包括降低心脏传导，心脏传导的降低使窦房结的心电激动无法正常传播到心室。研究显示，无论在静息还是运动状态下，非洛地平与安慰剂相似，对患者的房室传导（PR间期）没有影响。这意味着高度血管选择性CCB非洛地平不仅可维持正常的心肌收缩，对心脏电脉冲传导也没有影响，负性心脏效应更少。亦有研究显示，非洛地平缓释片可延缓高血压患者的颈动脉粥样硬化进展。
CCB在心血管获益方面的异质性也得到了临床研究的证实。2009年Journal of Hypertension发表一项荟萃分析，包含27项（175 634例患者）试验，评估CCB治疗与其他降压药物或安慰剂治疗相比，对全因死亡率、心血管死亡、主要心血管事件、心力衰竭、心肌梗死和卒中的影响；该试验验证了CCB的全面心血管获益，但这种获益主要来自于二氢吡啶类CCB（HR：0.95；95%CI：0.92~0.99）。
而在二氢吡啶类CCB中，不同药物对卒中、心肌梗死和主要心血管事件的影响也不尽相同。其中，FEVER研究是一项随机、双盲、安慰剂对照降压临床研究，入选了来自国内109家医疗机构的9711例具有中危心血管风险因素的高血压患者，结果显示非洛地平缓释片组血压相对安慰剂组仅多下降4/2 mm Hg，但其主要终点（致死和非致死性卒中）与安慰剂相比下降了27%，心血管事件和死亡率等次级终点均有显著下降（图2），与非CCB类降压药物相比，在降低卒中风险方面有显著差异，并且优于同类二氢吡啶类长效CCB。FEVER研究肯定了在中国这样一个卒中大国，使用以非洛地平缓释片为基础的降压治疗方案，可以更好的使中国高血压患者降压达标，同时为患者带来卒中风险下降的重要获益，推动高血压患者的卒中一级预防。
图2. FEVER研究：非洛地平显著降低中国高血压患者的心脑血管事件。
因此，我国作为一个卒中大国，面临着复发性缺血性卒中不降反升的趋势，而高血压是卒中最重要的可控危险因素之一。同时，心血管疾病和卒中之间存在密切关系，心血管事件是卒中后患者远期死亡的主要风险。CCB作为广泛应用的一种降压药，不同的CCB存在异质性，非洛地平具有降压达标率高、血管/心肌选择性高、延缓动脉粥样硬化进程的特点，与同类药物相比，能更显著地降低卒中和心血管事件的风险，它的广泛应用将有助于改善我国高血压患者的卒中预后。