普拉格雷是一种新型强效抗血小板药物
普拉格雷是一种新型口服噻吩并吡啶类药物。TRITON-TIMI 38试验已表明，普拉格雷与氯吡格雷相比，在拟行PCI的ACS患者中，预防局部缺血事件更有效，预防支架血栓也更有效。由于强抑制血小板聚集作用较强，伴随出血风险增加。但是，普拉格雷的临床净受益要比氯吡格雷好。需要强调的是：只有75岁以上，或体重在60 kg以下，或存在既往卒中史/短暂性脑缺血发作史的 ACS/PCI 患者（除伴有如糖尿病等其他更高的风险因素以外）接受普拉格雷治疗时，出血风险有增加。PREMIER 观察性研究则显示，排除上述高风险人群能够显著控制普拉格雷在实际临床实践中引起出血性事件的风险。2012版ESC UA/NSTEMI指南指出，中、高危UA/NSTEMI患者无论采取何种初始治疗策略或是否使用氯吡格雷，推荐首选普拉格雷用于UA/NSTEMI接受PCI治疗的患者。另外，2012中国UA/NSTEMI指南对普拉格雷的应用也作了相应推荐。
纳入13 608例高危/确诊MI拟行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者的TRITON-TIMI 38研究证实，普拉格雷减少非致死性MI发生率显著优于氯吡格雷，尤其在无卒中史或短暂性脑缺血发作史（TIA）以及75岁以下，体重不低于60 kg的患者和糖尿病患者中显示出明显受益。2009年2月， 欧盟委员会批准了由第一三共和礼来公司共同开发的口服抗血小板新药普拉格雷(prasugrel/Efient)用于预防PCI的急性冠状动脉综合征（ACS）患者动脉粥样硬化性血栓形成事件。普拉格雷与氯吡格雷一样也是无活性的前体药物，需经细胞色素P450酶系统代谢转化成活性代谢物后才能不可逆地抑制P2Y12二磷酸腺苷受体。与氯吡格雷相比，普拉格雷具有更高的前体药物至活性代谢物转化率以及更高的生物利用度，因此起效更快、可降低个体间的疗效差异、更大程度地降低主要缺血性心血管事件发生率。此外，氯吡格雷的用药受到其代谢特性的影响。例如消化道出血是双联抗血小板治疗的主要并发症之一。高风险患者如伴有胃肠道出血或胃溃疡史，常采用质子泵抑制剂（PPI）保护胃粘膜防止消化道出血。但氯吡格雷必须在体内通过细胞色素P450（CYP）酶系统代谢成活性成分。几项实验室研究和回顾性研究显示，部分通过P450酶系统代谢途径的PPI可能和氯吡格雷存在相互作用，从而影响氯吡咯雷的疗效。美国FDA在2009年曾多次就氯吡格雷与PPI的联合应用提出了黑框警告（boxed warning），建议避免在应用氯吡格雷的同时联用PPI奥美拉唑或艾美拉唑。本次TRILOGY ACS研究特别开展了一些亚组分析以获得普拉格雷的药物作用特点。
TRILOGY ACS研究概况
全球未行血运重建（PCI或CABG）而接受内科治疗的非ST段抬高急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）患者比例为40%~60%，而此类患者发生心血管事件的风险增加两倍。TRILOGY ACS（TaRgeted platelet Inhibition to cLarify the Optimal strateGy to medicallY manage Acute Coronary Syndromes）研究，旨在确定NSTE-ACS的药物管理优化策略。结果显示，无血运重建而接受内科治疗的ACS患者当中，普拉格雷和氯吡格雷对于主要终点事件（心血管死亡、心肌梗死或卒中）的效果相当。但是，普拉格雷1年后时间依从性获益趋势和总体复发缺血事件减少。同时，普拉格雷在大出血、危及生命的出血或致死性出血上与氯吡格雷具有相似的安全性。考虑到部分患者由于氯吡格雷低反应性无法达到治疗效果，特别是在亚洲人群当中，CYP2C19无功能基因含有率显著高于白种人，部分患者由于CYP2C19 基因无功能而无法使氯吡格雷形成第一步活性中间体或者是仅含有1 条正常代谢基因，对氯吡格雷代谢缓慢，进而发生氯吡格雷低反应或者是患者间的治疗效果不一，此时普拉格雷则可以作为一种替代选择。
TRILOGY ACS研究涉及全球六大洲52个不同国家与地区的9326例ACS患者，其中327例来自我国36家中心医院，这是普拉格雷系列临床研究中首次大规模地纳入中国患者，为普拉格雷在中国以及亚洲人群中应用提供了有效性和安全性的重要参考信息。
值得一提的是，在该项研究中，普拉格雷的用药剂量为10 mg/d，但是对于低体重患者（体重＜60 kg）以及高龄患者(年龄＞75岁)，用药剂量调整至5 mg/d。一方面保证了普拉格雷的疗效，另一方面可探索普拉格雷在高龄、低体重等高出血风险患者中安全用药的特点，为普拉格雷的临床应用提供更加细致的证据。
研究结果
疗效方面 在平均17个月的随访中，75岁以下患者服用氯吡格雷与普拉格雷的主要终点事件（心血管死亡、心肌梗死、卒中）发生率并无显著性统计学差异（16.0% vs. 13.9%，HR：0.91，95%CI：0.79~1.05，P=0.21)（图1），在单一终点（心血管死亡、MI或卒中）方面亦无统计学差异（图2），对全部缺血事件的评价得出同样结果。然而在亚组分析中，普拉格雷组和氯吡格雷组分别有459例患者和530例患者出现复发性心血管事件，普拉格雷组风险相对降低15%，且有显著性统计学差异（HR：0.85，95%CI：0.72~1.00，P=0.04）（表1），初步提示普拉格雷对于复发性心血管事件可能更有效。普拉格雷用药1年后表现出时间依从性获益趋势，若随访时间延长，可能显现出更大益处。 这一结果与TRITON-TIMI 38研究结果有所不同，可能是因为TRILOGY ACS研究中纳入的患者均未进行血运重建治疗，心血管风险较高，患者1年以后再次出现心血管不良事件的可能性也高于TRITON-TIMI 38研究的患者；同时，TRITON-TIMI 38受试者使用的高致栓性药物增加了短期内血栓形成风险，而在TRILOGY ACS中，接受内科治疗的受试者较慢出现血栓事件。
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此项研究还提示：在并发胃肠道出血的患者当中，由于患者需要合用PPI类药物（部分通过P450酶系统代谢），可能会影响到抗血小板药物（如氯吡格雷）的疗效，而普拉格雷用于这类患者，其疗效性和安全性都优于氯吡格雷。
安全性方面 普拉格雷与氯吡格雷在非良性肿瘤新发率上并无统计学差异。普拉格雷组严重或轻微出血率较高（3.3% vs. 2.1%，P=0.02）。但是，普拉格雷与氯吡格雷无论在TIMI定义严重出血率（2.1% vs. 1.5%，P=0.27），还是在危及生命出血、致死性出血或颅内出血事件发生率上均无统计学差异（图3），与之前TRITON-TIMI 38结果亦有所不同。主要原因在于，TRILOGY ACS研究在入选标准方面做了比较明确的高风险人群界定，年龄＞75岁患者以及体重＜60 kg患者均被定为高出血风险人群，且相应普拉格雷用药剂量调低到5 mg/d。另外，曾经发生过卒中或TIA的患者，即可能出现脑缺血风险的患者，脑血管曾经有问题的患者会发生致死性出血事件，这部分患者也被排除。在高危人群中使用比较低的剂量就能达到较好的效果，同时也具有相当高的安全性，这是有积极意义的结果。
TRILOGY ACS带来的启示
1既往的药代学研究及临床试验都一致证实，新型P2Y12受体抑制剂普拉格雷的抗血小板作用强于氯吡格雷，TRILOGY ACS研究显示普拉格雷小出血的发生率较高，说明整个药物暴露期间，普拉格雷发挥着生物学效应，然而普拉格雷在TIMI定义的严重出血、危及生命出血、致死性出血或颅内出血事件发生率与氯吡格雷均无统计学差异。
2 基于TRILOGY ACS，TRITON-TIMI 38等一系列涉及普拉格雷的大型临床试验结果，其临床应用已得到新版指南的大力推荐，例如：2012版的ESC UA/NSTEMI指南中对普拉格雷的推荐力度明显高于氯吡格雷：中、高危UA/NSTEMI患者无论初始治疗策略或是否使用氯吡格雷，推荐首选普拉格雷用于UA/NSTEMI接受PCI治疗的患者，不能接受普拉格雷治疗的UA/NSTEMI患者才接受氯吡格雷治疗。
3值得一提的是，普拉格雷也首次得到了中国UA/NSTEMI指南的推荐，2012中国UA/NSTEMI指南具体建议：以往未服用阿司匹林的患者，PCI术前给予阿司匹林负荷量300 mg，已服用阿司匹林的患者术前给予100~300 mg口服。未服用过氯吡格雷患者术前给予600 mg负荷量，其后75 mg维持1年，出血风险低时，术后最初7 d可给予双倍剂量氯吡格雷。已服用过氯吡格雷的UA/NSTEMI患者，可术前再给300~600 mg负荷剂量，或口服普拉格雷负荷量60 mg，维持剂量10 mg/d。对于UA/NSTEMI患者，无论置入BMS或DES，双联抗血小板药物治疗至少持续应用12个月。以上指南针对普拉格雷作出的重大改动，是对普拉格雷疗效和安全性的充分肯定。
4TRILOGY ACS试验结果使临床医生更加信服普拉格雷的有效性和安全性。临床应用中多一个选择药物，尤其是对于氯吡格雷低反应性的患者，可能带来更多的益处，当然，还需要进一步加强证据。在并发胃肠道出血的患者当中，由于患者需要合用PPI类药物，可能会影响到抗血小板治疗的疗效，普拉格雷如应用在这类患者中，其疗效和安全性能够达到一个完美的统一。
5这项国际多中心研究中，有不少中国专家参与其中，使中国临床试验研究能够在国际同一舞台上进行，对我国学者来说，既是学习，更是借鉴和提高。
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