在肺动脉高压（PAH）的治疗试验中，6分钟步行距离（6MWD）是一个常用终点。Savarese和同事开展了一项包含22项试验的荟萃分析，以确定6MWD变化是否与临床结果相关。积极治疗显著降低全因死亡、因PAH住院和/或肺或心-肺移植、PAH抢救性治疗的启动以及复合终点，未发现6MWD变化与临床结果相关。虽然6MWD有重要的生活质量及预后意义，但对PAH治疗对其他临床结果的影响而言，似乎并非一个有效的替代终点。
J Am Coll Cardiol. 2012;60(13):1192-1201.
点评
6分钟步行距离还能作为评价PAH治疗的主要终点吗?
赵勤华 荆志成 同济大学附属上海市肺科医院
治疗PAH的首个随机对照试验始于1990年评价静脉注射依前列醇的有效性和安全性。当时该研究的执行委员会使用血流动力学指标作为主要终点，FDA认为需要使用能够评价患者症状、活动耐量或存活率的指标作为主要终点。申办方不愿使用生存率作为主要终点，因为研究需要花费很长时间才能达到此终点。而心功能分级这个指标主观性太强，也不宜作为终点。最终选择6MWT这一测定运动耐量的指标作为主要终点。自此以后，6MWT是公认的反应日常活动耐量的指标，几乎每个PAH药物研究都以6MWT作为主要终点。
由于单个随机对照研究不足以检测临床事件的差别，2012年9月JACC一项研究对已发表的涉及3112例患者的22项PAH药物临床试验进行荟萃分析。按常理推测，患者6MWD改善提示临床预后更好，但结果却令人惊讶，6MWD改善并不能反映临床获益，6MWD与死亡率，心肺移植率，因PAH住院以及新增药物治疗等临床终点没有关系。
2012年7月《Circulation》也对递交FDA的10个随机双盲安慰剂对照临床试验进行荟萃分析，发现6MWD可以作为临床预后的观察终点，但6MWD的变化与临床事件的一致性仅占22.1%，提示6MWD可能不是一个非常有效的终点，不能作为单独的观察终点。而且经过12周的药物治疗，与安慰剂组相比，6MWD变化大于41.8米才可能提示药物减少临床事件发生率，当然这个数值也有待进一步验证。
正是由于操作简便，6MWT在临床及科研工作中受到推广。但即使是健康人6MWT的距离和速度也受很多因素影响，包括年龄、性别、身高、体重和测试动机等。对患者而言，6MWT受影响的因素更加复杂，这是6MWT价值受限的原因。结合运动前后心率、血压、氧饱和度的变化，才能更真实地体现6MWT的价值。
6MWT在PAH药物疗效评价中的地位逐渐降低，探求一个有效的观察终点对于新药早期研究至关重要。战胜PAH的长征之路还很漫长，我们不应拘泥于传统临床设计，应该随着对疾病认识的更新，用一些新的终点事件更好地评估临床获益，而不只是要求临床终点简便易行。临床试验应该观察更长的时间，制定更好的策略，包括结合超声心动图、磁共振成像测定右心功能，寻求新的生化标记物，测定患者用药后的生化靶点等，更好地理解药物对疾病的干预机制。目前正在进行的一些新药临床试验已经意识到这一点，开始使用一些联合终点包括临床恶化事件发生率、远期病死率和病残率来更真实地评价药物疗效。这些需要临床医生、医药公司和医疗机构共同努力，而这也正是患者需要的。