周玉杰 李月平 首都医科大学附属北京安贞医院
ESC2010心房颤动（简称房颤）治疗指南发布2年以来，一些新型口服抗凝药物的临床研究如AVERROES（阿哌沙班 vs 阿司匹林）、ROCKET-AF（利伐沙班vs 华法林）、ARISTOTLE（阿哌沙班vs 华法林）相继发表，为新型抗凝药物临床应用提供了更充分的证据，同时一些新的治疗药物被批准上市。有鉴于此，2012 ESC会议发布了房颤治疗指南更新，强调更早发现和诊断房颤，更加细化卒中危险分层，更加积极抗凝，为临床医生治疗房颤提供了更加全面、详实的指导。
积极筛查，早期发现房颤
指南指出，房颤在发达国家的发病率大约在1.5%~2%，房颤患者卒中的发生率增加5倍，充血性心力衰竭的发生率增加3倍，死亡率也较高。因此在并发症出现之前早期发现和诊断房颤比预防卒中更为重要，指南推荐对于65岁及以上的患者可以随时测量脉搏，对于脉搏不规律的患者建议行心电图检查及时发现房颤（ⅠB）。
卒中和出血评估
精确辨识真正的卒中低危患者——CHA2DS2-VASc 评分推荐：指南强烈推荐在临床实践中，医生的关注点应该从发现“卒中高危”患者转变到发现 “真正的卒中低危”患者，如＜65岁孤立性房颤患者，这部分患者不需要抗凝治疗。CHADS2评分相对简单，没有包含临床上常见的一些卒中危险因素，很多CHADS2评分低危的患者（评分=0）并不是真正的低危。CHA2DS2-VASc评分包含了临床上最常见的卒中高危因素，越来越多的证据显示该评分可以发现真正的卒中低危患者，优于CHADS2评分。在CHADS2 评分=0的患者，1年事件发生率分别为0.85%（CHA2DS2-VASc 评分=0），1.75%（CHA2DS2-VASc 评分=1），2.69%（CHA2DS2-VASc 评分=2），3.2%（CHA2DS2-VASc 评分=3）。指南推荐应用CHA2DS2-VASc 评分评估非瓣膜病房颤患者卒中风险（ⅠA）。
平衡卒中/出血风险——HAS-BLED 出血评分推荐：非瓣膜病房颤患者在给予抗栓治疗前均应该进行出血风险评估（ⅠA）。ESC房颤指南、加拿大心血管指南、欧洲心脏节律协会等均推荐应用HAS-BLED评分，≥3的视为高危患者，应规律复诊，严密观察以防止出血事件（Ⅱa）。但是应用该评分的目的并不是要让出血高危患者不接受抗凝治疗 ，而是使临床医生有客观的工具评估房颤患者的出血风险，及时纠正未被控制的出血危险因素（Ⅱa）。
新型口服抗凝药物（novel oral anticoagulants－NOAC）
指南指出阿斯匹林预防卒中的作用有限，并且有潜在的危害，其主要出血的发生率与口服抗凝药物没有差异，尤其在高龄患者。指南不再推荐卒中低危患者应用抗血小板治疗，抗血小板药物（阿斯匹林、氯吡格雷单独或联合）仅限于拒绝应用口服抗凝药物（OAC）的患者（Ⅱa）。
目前临床上应用的新型口服抗凝药物主要包括2类：直接凝血酶抑制剂（达比加群）和Xa因子抑制剂（如利伐沙班、阿哌沙班等）
达比加群酯（Dabigatran etexilate）
基于RE-LY试验的研究结果，美国FDA、欧洲EMA以及多个国家批准达比加群用于预防卒中和系统性栓塞。EMA的适应证是：非瓣膜病房颤患者，具有至少1个卒中危险因素（既往卒中、短暂性脑缺血发作或系统性栓塞；左室射血分数＜40%；症状性心力衰竭、年龄≥75岁或≥65岁至少伴有以下疾病－糖尿病，冠心病或高血压）。FDA批准150 mg bid，严重肾功能不全的患者75 mg bid；EMA批准了110 mg和150 mg两个剂量。
利伐沙班（Rivaroxaban）
ROCKET-AF试验是随机、双盲的大型临床研究，入选了14 264例房颤患者，随机接受利伐沙班20 mg/天（内生肌酐清除率30-49 ml/min的患者15 mg/天）或华法林治疗。入选患者卒中的风险高于其他NOAC 房颤研究。结果在卒中和系统性栓塞主要终点上，利伐沙班不劣于华法林。缺血性卒中没有明显下降，但是出血性卒中和颅内出血的发生率在利伐沙班组明显降低。利伐沙班已被FDA和EMA及多个国家批准用于预防非瓣膜病房颤的卒中。
阿哌沙班（Apixaban）
AVERROES试验是双盲、双模拟研究，入选了5599例不适宜或者不愿意接受华法林治疗的房颤患者，随机接受阿哌沙班（5 mg bid，年龄≥80岁、体重≤60 kg、血肌酐≥1.5 mg/dl剂量调整为2.5 mg bid）和阿斯匹林（81-324 mg/天）治疗。平均随访1.1年，研究由于阿哌沙班组卒中和系统性栓塞的主要终点下降55%而提前终止。两组主要出血和颅内出血的发生率没有显著差异。
ARISTOLE试验也是随机、双盲、双模拟的Ⅲ期临床研究，对比阿哌沙班与华法林在非瓣膜病房颤患者中的应用。入选了18 201例患者，与华法林相比，阿哌沙班组卒中和系统性血栓的主要终点下降21%，主要出血下降31%，全因死亡下降11%。
阿哌沙班尚未被FDA和EMA批准。指南之所以列入该药，是因为考虑在指南发布后不久，阿哌沙班可能会被批准用于临床。
临床应用提示
截止到目前为止，NOCA相关的临床研究均提示这些药物预防卒中的作用不劣于华法林，并且更安全，耐受性更好，颅内出血的发生率更低。基于此，对于非瓣膜病房颤患者，指南提高了NOAC预防卒中的推荐级别，与华法林相同，均为（ⅠA）类。由于缺乏头对头的研究，各NOAC之间孰优孰劣尚无法评判。由于临床经验有限，应用NOAC抗栓时应该严格遵循适应证。
当患者要从华法林转换到NOAC时，只要国际标准化比值（INR）降到2.0以下就可应用NOAC，其抗凝作用可以快速起效。当患者要从NOAC转换为华法林时，两种药物应该重叠使用2~3天，以待华法林起效。
由于NOAC或多或少都要经过肾脏排泄（达比加群80%从肾脏排泄），因此患者应用这些药物前必须评估肾脏功能，肾功能不全的患者应该每年监测2-3次，根据肾功能调整药物剂量。另外，NOAC没有特异性拮抗剂，一旦发生出血主要以支持治疗为主。
部分服用NOAC的患者发生急性冠状动脉综合征（ACS）或需要介入治疗时，可能需要一段时间的三联治疗，相关的研究很有限。可先用三联（OAC＋阿司匹林+氯吡格雷），之后OAC+1种抗血小板药，1年之后病情稳定可以只用OAC。研究显示达比加群可能会增加心肌梗死发生率，ACS患者如果需要抗凝治疗可以首选华法林或其他NOAC。房颤伴稳定性血管性疾病的患者，可以只应用OAC，不需要合用阿斯匹林，否则会增加严重出血的发生率。
持续超过48小时或持续时间不详的房颤，如需转律，可以应用OAC（华法林维持INR 2-3；达比加群），推荐复律前应用≥3周，复律后应用≥4周，无论采用何种复律方式（ⅠB）
综上所述，ESC房颤指南更新主要突出了减少房颤疾病本身和治疗相关并发症的主旨。提出早发现、早治疗；通过 CHA2DS2-VASc评分筛选出真正的低危患者；提升了新型口服抗凝药物的地位（NOAC安全、有效、使用方便）；提出了更为积极的抗凝策略。但是与华法林数十年的临床应用经验和低廉的治疗费用相比，NOAC的临床应用经验还很有限，费用昂贵，是否具有良好的效价比，能否全面替代华法林还是未知数。路漫漫其修远，房颤治疗尚需努力。
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