曹克将 南京医科大学第一附属医院
心房颤动(房颤)导致的血栓栓塞发生率为3％~8％，其中卒中危害最为严重。研究显示，非瓣膜性房颤患者卒中发生风险较无房颤患者增高5~6倍；而且随着年龄增长，卒中与房颤的关系愈加密切。我国部分地区房颤住院病例回顾性调查资料中，房颤患者卒中的患病率为17.5％。由于房颤患者血栓栓塞发生风险明显升高，除极低风险的孤立性房颤或存在禁忌证外，所有房颤(包括阵发性、持续性或永久性房颤)患者均应接受抗凝治疗。
房颤抗凝治疗新进展
传统选择的抗凝药物主要是华法林，多项研究提示，将凝血酶原的国际标准化比值（INR）维持在2~3，能有效预防房颤相关性卒中发生，同时并不增加出血风险。然而，华法林的临床应用仍有很多局限性，如存在众多食物和药物的相互作用、个体差异、需要频繁监测INR和调整剂量；更值得提出的是，临床医生和患者过度低估了抗凝治疗的获益，高估了潜在的出血风险，因此房颤患者的抗凝治疗率严重偏低，而INR的达标率更低。
新近有多种新型抗凝药物问世。临床试验结果显示，与华法林相比，其降低卒中或全身性栓塞的效果不劣于或优于华法林，且严重副作用如致命性出血等低于华法林。其中最具代表性两类药物为：凝血酶抑制剂（达比加群）和直接Xa抑制剂（阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班）。
新型抗凝药物的利与弊
凝血酶抑制剂
直接凝血酶抑制剂达比加群的临床研究（RE-LY研究）结果令人振奋，且获得FDA的批准，正式进入美国市场，成为美国五十多年来第一个新被批准的口服抗凝药物。RE-LY研究是一项大型随机、开放性的对照研究，主要比较达比加群（110 mg bid和150 mg bid）和传统抗凝药物华法林对预防房颤栓塞的疗效，同时评估其安全性。研究共入选18 113例非瓣膜性房颤患者(至少有一项卒中危险因素)，平均年龄7l岁，平均CHADS2评分为2.1分。主要终点为所有卒中（包括缺血性和出血性）和动脉系统栓塞，安全性指标包括出血、肝功能损害以及其他不良事件。研究发现，与华法林组相比，达比加群150 mg bid的患者发生卒中或动脉系统栓塞的风险约下降34%，且发生主要出血危险未增加。在应用达比加群110 mg bid的患者中，卒中和动脉系统性栓塞的发生率（1.54％）略有下降，而主要出血的发生率比华法林组下降20％。此外，在减少危及生命的颅内或全身出血方面，两种剂量都优于华法林。达比加群的主要优势在于：①可固定剂量服用，毋须常规监测INR；②由于不依赖于细胞色素P450作用，药物与药物、药物与食物的相互作用较少；③主要经肾脏排泄，不引起肝脏损害。
虽然达比加群有如此多的临床获益，但也有瑕疵。RE-LY研究发现，服用达比加群的患者中，消化不良和心肌梗死的发生率都略高于华法林组，目前缺乏具有针对性的拮抗剂，一旦发生药物过量或中毒，只能通过输注新鲜血浆或适时外科介入干预。因此，对正应用华法林治疗并密切监测INR的房颤患者，指南并不强烈推荐更换为达比加群，另外每天需2次用药，且治疗费用较高。此外，临床应用时，需结合患者的肾功能调整剂量。
直接Xa抑制剂
直接Xa抑制剂（主要包括利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）能够有效抑制Xa因子参与的凝血酶原复合物活化。Xa因子抑制剂作用于内、外源性凝血途径的结合点，因此能同时延长凝血酶原时间以及部分活化凝血活酶时间。利伐沙班用于房颤卒中预防的临床研究（ROCKET AF）为随机双盲对照研究，共入选14 000例患者，主要观察卒中或非中枢神经系统的全身性栓塞，研究发现，利伐沙班预防房颤患者卒中和非中枢神经系统栓塞事件疗效不劣于华法林；与华法林相比，利伐沙班组的心肌梗死和全因死亡率呈降低趋势。虽然大出血事件及临床相关非大出血事件发生率与华法林相当，但是颅内出血、致死性出血及关键器官出血发生率显著低于华法林。ARISTOTLE研究显示，阿哌沙班的疗效优于剂量调整的华法林，卒中或全身性栓塞事件发生风险下降21％，在大出血事件发生率方面，阿哌沙班组也优于华法林组。从疗效和安全性上来看，似乎是一个双赢的结果。但需注意，ARISTOTLE研究的出血定义不同于RE-LY、ROCKET AF研究，其大出血发生率可能被低估。
在日本进行的另一个Xa因子抑制剂——依度沙班的临床研究结果已公布，该研究主要评估不同剂量的安全性，共入选536例非瓣膜性房颤患者，随机分为依度沙班30 mg qd、 45 mg qd、60 mg qd和华法林（小于70岁的患者INR维持在2.0~3.0，大于70岁的患者INR维持在1.6~2.5）。研究发现，与华法林组相比，各组之间出血风险无显著差异；但亚组分析发现，低体重患者可能有更多出血风险。另一项与依度沙班相关的全球性临床研究(ENGAGE-AF–TIMI 48 trial NCT00781391)正在进行中。该研究主要观察卒中、外周血管栓塞事件以及全因死亡率，预计入选2万多例患者，相信不久的将来，会为房颤抗凝治疗带来更多的临床研究证据。Betrixaban的II期临床研究提示，该药物可能能够应用于轻度肾功能不全的患者，需注意，其出血风险与剂量相关。
尽管RE-LY、ROCKET AF和ARISTOTLE等临床研究证实了上述新型抗凝药物的安全性与治疗效果，但还有一些问题尚待解决，如这些新型抗凝药物的治疗范围、对抗上述新型抗凝药物的拮抗剂、长期应用上述药物的结果和新型抗凝药物的效价比等。目前尚未见这些新型抗凝药物间的直接对比研究，很难评价这些新型抗凝药物哪些更有效。