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抗栓才是硬道理
胡大一 孙艺红 北京大学人民医院
心房颤动（AF）是最常见的慢性心律失常，其与血栓栓塞并发症的关系非常明确，血栓栓塞也是AF患者致死和致残的主要原因。选择恰当的抗栓药物是AF治疗的最重要措施。多项大规模临床研究均证实了抗栓治疗能够有效减少血栓栓塞事件（尤其是卒中）的发生。AF患者发生缺血性卒中的风险水平与其基线特征密切相关，基于基线特征的危险分层是正确制订抗凝治疗策略的基础。目前CHADS2评分系统是临床应用最为广泛的评估工具。随着CHADS2评分的增高，AF患者未来发生缺血性卒中的风险逐渐增高。根据国内外指南建议，若无禁忌证，所有CHADS2评分≥2分的AF患者均应进行长期口服抗凝药治疗。但是，每例AF患者抗栓策略的选择往往需要个体化的决策。
AF血栓形成的病理生理机制
AF并发血栓栓塞的病理生理机制较为复杂，包括：心房和心耳结构和功能异常导致血流瘀滞；心内膜内皮功能受损和易栓状态，如vWf、组织因子、D-二聚体、前凝血酶1、2以及凝血酶-抗凝血酶复合物水平的明显升高和纤溶活性的下降。此外，研究发现血小板微颗粒和可溶性P选择素水平升高，提示血小板也参与AF的血栓形成，血小板功能的变化可能与AF患者合并的基础血管疾病有关，目前尚未确定血小板功能与血栓风险的关系。AF患者心房内血栓和栓塞栓子的病理学研究证实，心房内血栓的主要成分是纤维蛋白，远远多于血小板成分；而栓塞栓子的血小板成分明显增多，但仍然以纤维蛋白为主。上述研究均支持AF血栓防治抗凝治疗的重要性。
抗栓治疗预防AF卒中的证据
华法林与安慰剂比较 高质量的RCT目前有6项，其中5项为一级预防研究，1项为二级预防研究，结果显示，华法林降低卒中风险约2/3，降低死亡风险约1/4。
阿司匹林与安慰剂比较 相关RCT为7项，阿司匹林剂量范围为每日50~325 mg。其中，5项研究为安慰剂对照研究，荟萃分析结果显示阿司匹林使卒中危险降低22%（95%CI: 2%~39%），一级预防患者绝对危险下降1.9%，二级预防患者绝对危险下降2.5%；若将另外2项阿司匹林与无治疗比较的研究纳入荟萃分析后，则绝对危险下降仅为19%（95%CI: -1%~35%），未显示显著的统计学意义。荟萃分析并未报告致死性出血的发生率，不足以评价阿司匹林对死亡率的影响。但心血管疾病的一级和二级预防研究提示，阿司匹林可增加出血风险50%。
阿司匹林与华法林比较 相关RCT为12项，其中，直接比较华法林与阿司匹林（每日75~325 mg）者8项，结果显示，华法林降低卒中相对危险38%（95%CI: 18%~52%），一级预防患者绝对风险降低0.7%，而二级预防患者下降7%。可见，华法林对AF卒中的二级预防人群远远优于阿司匹林，但同时使严重出血风险增加了50%，非直接比较也显示，华法林的出血风险较阿司匹林增加2.5倍。因此，对于无禁忌证AF患者（尤其是卒中高危患者），华法林优于阿司匹林。
个体化与中国的现实国情同样是必须遵循的循证依据
抗栓治疗的个体化选择 抗栓药物的决策取决于很多因素，最重要的是出血风险。最佳的预防策略应该基于卒中风险与出血风险的平衡。抗凝治疗前以及治疗过程中应加强患者出血风险的评估。目前，HAS-BLED评分系统是公认的最为简便可靠的方案，0~2分属于低出血风险，≥3分提示高出血风险。需要指出的是，出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也增高，其接受抗凝治疗的净获益可能更大，因而不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗的禁忌证。若患者具备抗凝治疗适应证（CHADS2评分≥2分），但HAS-BLED评分增高时，需进行更为审慎的获益风险评估，以制订适宜的抗凝治疗方案。
抗凝治疗的现实挑战 中国AF患者华法林抗凝治疗比例仅为2%~10%，而欧洲需要抗凝的患者服用华法林亦仅为67%。在临床实践中，很多高危患者并未接受抗凝治疗。丹麦注册研究中也发现了类似现象，服用华法林的患者中CHADS2评分≤1分者超过半数，而占绝对多数的CHADS2评分≥2分者中半数在服用阿司匹林。服用华法林的患者中HAS-BLED评分≤1分者占近半数，而≥3分患者仅占18.5%，绝大多数HAS-BLED评分≥3分的患者在服用阿司匹林。因此，该项注册研究不能作为比较华法林与阿司匹林疗效和安全性的依据。
由于华法林的局限性导致很多患者因各种原因不能安全使用华法林，例如很多患者不能监测INR或存在出血性疾病等。这些患者可能不得不考虑选择其他治疗方法。根据我国具体情况，我们建议对于CHADS2评分为1分且不适于或不接受抗凝药物治疗的AF患者选用阿司匹林（每日75~100 mg）治疗。
改善和提高中国AF患者的抗凝治疗水平 华法林是AF患者预防卒中最有效的治疗。目前中国的现状是很多患者没有依据CHADS2评分选择抗凝治疗，接受抗凝治疗的患者也没有规范监测INR。欧美国家的经验表明，建立AF专科门诊或抗凝治疗门诊是提高AF患者抗凝治疗覆盖率、预防血栓栓塞并发症的有效措施。对患者的系统管理，包括INR即时检测技术的使用等可大大简化了抗凝治疗的检测流程，提高患者的依从性。
新型抗凝药物可特异性阻断凝血瀑布中某一关键性的环节，在保证抗凝疗效的同时显著降低严重出血性并发症风险。目前正在研发或已经上市的新型抗凝药物主要包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯以及直接Xa因子抑制剂利伐沙班与阿哌沙班。近年来先后结束的数项临床试验对上述3种新药与华法林的疗效和安全性进行了比较，这些药物的特点是无需常规监测凝血功能，与药物和食物的相互作用较少。新型口服抗凝药物预防AF患者卒中事件的疗效不劣于或优于华法林，而发生严重出血性并发症（特别是颅内出血）的风险低于华法林，为AF患者血栓栓塞并发症的预防提供了新选择。
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