2008年，牛津大学研究中心发起了以中国为主要试验地区的全球大型临床试验——ACE（Acarbose Cardiovascular Evaluation）研究，ACE研究旨在判断阿卡波糖是否能够降低明确的中国心血管疾病合并糖代谢异常患者的心血管相关发病率和死亡率。2012年7月13日，第六届ACE常青藤联盟学术巡讲首场会议在北京顺利召开。此次会议在交流ACE研究阶段性进展的同时，围绕心血管疾病中糖代谢异常控制这一话题，邀请英国牛津大学糖尿病研究中心主任Rury R. Holman教授、欧洲心脏病学学会（ESC）心力衰竭协会主席John McMurray教授、台湾台中荣民总医院王俊兴博士、加拿大蒙特利尔大学中心医院Jean Louis Chiasson教授、德国慕尼黑糖尿病中心Eberhard Standl教授、北京协和医院严晓伟教授分别进行了精彩报告。Rury R. Holman教授、北京大学人民医院胡大一教授以及中国人民解放军总医院潘长玉教授三位权威专家担任了会议的联合主席。
改善血糖控制，降低心血管疾病风险
改善血糖控制可以降低心血管疾病风险的证据十分明确。在UKPDS研究中，糖尿病患者的中位HbA1c在10年内降低0.9%（从7.9%到7.0% ）可以使心肌梗死风险降低16%。虽然ACCORD研究得出强化血糖控制增加全因死亡率的结论，但是分析发现，死亡风险增加的是强化组中那些血糖控制差的患者，而非HbA1c值较低的患者。UKPDS随访10年还发现，强化血糖控制开始得越早，患者获益越多。Rury R. Holman教授举例说，对于一例50岁的新诊断2型糖尿病患者而言，若能够在诊断之时立即强化血糖控制，与60岁时再进行强化血糖控制相比，将使死亡风险在降低6.6%的基础之上，进一步降低12%。
那么，改善血糖控制是通过哪些机制降低再发心血管疾病风险的呢？Rury R. Holman教授从增强胰岛素敏感性、增加基础胰岛素水平、减少餐后代谢紊乱三种治疗方案的证据出发进行了一一阐述：①针对增强胰岛素敏感性的治疗方案最重要的是应用TZD类药物，PROactive（前瞻性吡格列酮对大血管事件影响的临床研究）研究3年随访显示，应用吡格列酮治疗后，虽然包括全因死亡、心肌梗死和卒中在内的复合临床终点的风险降低，但充血性心力衰竭风险与期待的结果恰恰相反。②就针对增加基础胰岛素水平的治疗方案而言，刚刚结束的ADA年会公布了ORIGIN（甘精胰岛素初始干预改善临床结局试验）结果，ORIGIN研究在具有高心血管疾病风险的糖代谢异常（包括糖尿病前期和糖尿病）人群中观察应用甘精胰岛素是否比常规治疗更能改善心血管预后。结果显示，应用甘精胰岛素作为基础胰岛素将空腹血糖降至正常对糖尿病前期和糖尿病患者的心血管结局影响是中立的。③针对减少餐后代谢紊乱进行的治疗，2012年结束的NAVIGATOR（缬沙坦和那格列奈对IGT患者转归影响）研究是在40个国家、9306例IGT合并心血管或心血管高危患者中进行的心血管终点事件试验。其随访8年结果显示，那格列奈未能使IGT患者的心血管事件风险降低。既往日本学者研究显示，虽然与那格列奈相比，阿卡波糖同为降低餐后血糖药物，但其具有更明显的内皮保护作用，该作用独立于高胰岛素血症。从这一意义上讲，判断阿卡波糖心血管益处的ACE研究结果更加值得期待。
血糖波动与心血管疾病密切相关
在关注强化血糖控制的同时，还需要关注患者的血糖波动。因为即使平均血糖控制良好，患者仍有可能存在血糖波动，而血糖波动及其造成的氧化应激与心血管事件密切相关。王俊兴博士展示了台湾研究者们在血糖波动、氧化应激方面的研究。王博士发表于2011年12月《临床治疗学》杂志的开放标签、随机对照研究在使用二甲双胍控制血糖欠佳的2型糖尿病患者中联合阿卡波糖或格列苯脲治疗，两种治疗策略均可以改善HbA1c和24 h平均血糖，但是阿卡波糖在减轻体重、降低平均血糖波动、降低三酰甘油水平、升高脂联素水平以及改善β细胞功能方面均优于格列苯脲（图1）。鉴于此，在ACE研究中，以阿卡波糖作为二级预防措施是否能够为心血管疾病合并糖代谢异常患者的临床结局带来益处，我们拭目以待。
STOP-NIDDM研究：阿卡波糖降低心血管风险的潜力
STOP-NIDDM（阿卡波糖预防2型糖尿病）研究的主要研究者Jean Louis Chiasson教授在本次会议上分享了该研究的重要结论。STOP-NIDDM研究旨在探索IGT人群降低餐后血糖是否能够降低糖尿病发生风险和心血管事件风险。由于阿卡波糖是临床广泛应用的降低餐后血糖药物，其安全有效，且能够降低对β细胞的刺激，故STOP-NIDDM研究选择阿卡波糖作为干预药物。在首要研究终点——IGT人群的2型糖尿病预防方面，STOP-NIDDM研究显示，IGT人群应用阿卡波糖后，糖尿病发生风险降低36%，在伴有代谢综合征患者中降低更为明显，由IGT逆转为NGT的患者数量显著增加，葡萄糖处置指数显著改善。在次级研究终点——IGT人群的心血管疾病和高血压发病风险方面，STOP-NIDDM研究显示，IGT人群应用阿卡波糖降低餐后高血糖可以使高血压发病率降低41%，其中代谢综合征患者受益更多；使心血管事件降低49%，其中也包括静息性心肌梗死事件的显著降低；使颈动脉内中膜厚度的进展降低50%。Jean Louis Chiasson教授强调，STOP-NIDDM研究显示阿卡波糖不仅能够有效降低IGT人群的糖尿病发生风险，同时能够降低其心血管疾病的风险，即阿卡波糖同时可以预防糖尿病和心血管疾病，但这些观察结果有待于更大规模的ACE研究予以证实。
关注心力衰竭患者的糖代谢异常
在糖尿病患者中，心力衰竭（HF）十分常见，约25%的糖尿病患者伴有HF，这些患者病情更严重，预后更差。在HF患者中，糖尿病的患病率也很高。意大利Amato等研究发现，在老年HF患者中合并3年以上新发糖尿病的比例为29%。因此，寻求HF合并糖尿病的最佳治疗方案十分重要。英国格拉斯哥大学心脏病学科主任，同时担任欧洲心脏病学学会（ESC）心力衰竭协会主席的John McMurray教授介绍道，对于合并HF的糖尿病的治疗，在临床应用中需关注传统磺脲类药物的体重增加及低血糖不良反应，需警惕二甲双胍的乳酸性酸中毒。除此之外，研究已经证实TZD药物可以引起HF。在RECORD研究中，罗格列酮组发生致死性和非致死性HF的患者数量明显高于对照组。荟萃分析研究也显示，与使用小剂量TZD相比，接受大剂量TZD的糖尿病患者HF风险更高。阿卡波糖通过延缓肠道吸收降低餐后血糖，对于HF患者而言，无严重不良反应。总之，优化糖尿病治疗有可能延缓HF进展，改善症状和预后。如何为HF患者选择最佳的降糖方案仍需要进一步探索，二者的联系还有待未来研究的明确。
α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖有效降糖、具有心血管益处
德国慕尼黑糖尿病中心主任Eberhard Standl教授带领与会者回顾了阿卡波糖的降糖机制和临床应用证据。α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖已经得到广泛应用，尤其是在亚洲国家。针对已接受一线降血糖药物二甲双胍治疗的患者应用二线降血糖药物有效性的研究表明，α-糖苷酶抑制剂可进一步使HbA1c降低0.74%（95%CI：-0.98%~-050%）。在纳入30项随机安慰剂对照研究的Cochrane系统评价研究中，阿卡波糖治疗使2型糖尿病患者HbA1c降低0.8%，FPG（空腹血糖）降低1.1 mmol/L，PPG（餐后血糖）降低2.3 mmol/L。在临床实践中，从小剂量起始，逐步增加剂量可最大限度地减少阿卡波糖的胃肠道不良反应。另外，与不同机制的降血糖药物联合可以进一步增加其降糖疗效。Standl教授给出的证据显示，阿卡波糖可以恢复IGT人群餐后血流介导的内皮功能障碍（图2），有效预防心肌和间质纤维化的增加。而且，阿卡波糖有降低IGT患者体重的额外益处。在已有的临床研究中，包括Jean Louis Chiasson教授主持的STOP-NIDDM研究和MERIA荟萃分析均证明了阿卡波糖的心血管益处。已诊断为冠心病的IGT患者是否能够从阿卡波糖治疗中获得更多益处，期待ACE研究能够解开这一疑问的最终答案。
解读糖代谢异常筛查和管理共识，优化心血管疾病管理
我国冠心病患者中糖代谢异常的发病率很高。然而，心内科患者血糖实际的达标率依然较低，一项来自2009年中国22个省，42家医院高血压门诊患者（n=5206）的横断面调查研究发现，糖尿病的治疗率为45.8%、达到FPG<7 mmol/L和2h OGTT<11.1 mmol/L的控制率仅为31%。北京协和医院严晓伟教授表示，合并糖代谢异常的冠心病患者进行血糖管理的关键在于早期发现、早期干预。2012年7月，旨在为心内科医生筛查糖代谢异常提供执行性流程及切点的《心血管内科糖代谢异常早期筛查及管理专家共识》正式发表于《中华内科杂志》，作为专家组成员的严晓伟教授在本次会议上对共识进行了详细解读。这一新共识建议符合年龄≥45岁、超重（腰围男性≥85 cm；女性≥80 cm或BMI≥24 kg/m2）、糖尿病家族史、妊娠糖尿病史、曾被诊断为IGR上述条件之一的患者进一步筛查糖代谢状况，并提出目前推荐的筛查指标FPG、OGTT负荷后血糖、随机血糖以及HbA1c各自的筛查切点：①建议以FPG 5.6 mmol/L作为心内科患者行OGTT检查的切点；②建议未诊断糖尿病的心内科患者以随机血糖≥7.8 mmol/L作为行OGTT检查的切点；③建议以HbA1c≥5.7％作为心内科患者行OGTT筛查的切点，HbA1c≥5.7%的患者需进一步行OGTT检查；④建议合理利用简易OGTT，将其作为心内科早期发现糖代谢异常的主要筛查手段。至于如何有效管理血糖，新共识推荐“以生活方式干预为基石、遵循个体化治疗原则是当前血糖管理的重要措施。在改善生活方式的基础上，必要时可审慎考虑降血糖药物治疗。”严晓伟教授指出，药物治疗也应遵循个体化原则，如肥胖、空腹血糖升高的患者可选用二甲双胍，餐后高血糖者，可以选用或加用α-糖苷酶抑制剂。
ACE里程碑研究——为优化心血管疾病综合管理提供循证依据
负责ACE临床研究的Michael P. Theodorakis博士在本次会议上向与会者报告了研究设计及进展情况。ACE研究将纳入7500例合并IGT和心血管疾病的中国受试者，受试者的基线年龄在50岁以上。心血管疾病指有心肌梗死病史、不稳定性心绞痛病史或当前存在稳定性心绞痛，无血运重建治疗计划。IGT由口服葡萄糖耐量试验确诊（FPG<7.0 mmol/L，2h-PG≥7.8 mmol/L且<11.1 mmol/L）。研究的排除标准为：存在糖尿病病史（除外妊娠糖尿病）；近3个月曾发生心肌梗死、不稳定性心绞痛、卒中或短暂性脑缺血发作；存在NYHAⅢ或Ⅳ级心力衰竭；存在严重肝脏疾病或严重肾功能损伤（eGFR<30 ml/[min·1.73m2]）;存在胃肠道疾病或对α-糖苷酶抑制剂不耐受；妊娠或可能妊娠等。所有受试者在常规心血管疾病优化治疗的基础上，双盲联合阿卡波糖（50 mg，每日三次）或安慰剂治疗。研究的初级终点为首次发生心血管死亡或非致死性心肌梗死或非致死性卒中，次级终点为新发糖尿病、全因死亡、扩大的复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因心力衰竭住院、因不稳定心绞痛住院），新增的研究结果指标还包括：诊断为非酒精性脂肪肝（NAFLD）、肾功能损伤（eGFR<60 ml/[min·1.73m2]）或肌酐倍增、生活质量以及卫生经济学评价等内容。Michael P. Theodorakis博士介绍道，目前ACE研究进展顺利。超过40%的筛选患者进入了随机化，已经随机化超过4300例患者。而且，患者的退出率低于2%，患者依从性良好，90%的患者在2年随访中维持了双盲药物治疗。另外，研究终点的收集和判断情况较为满意，未发生安全问题。ACE研究结果预期将于2017年公布。
结语
第六届ACE常青藤联盟学术巡讲正在全国五个城市陆续展开，希望此次会议能够对传播心血管疾病综合管理的最新理念，促进广大心内科医生对糖代谢异常的管理认识产生裨益，也期待着ACE研究能够惠及更多心血管疾病和糖代谢异常患者的早期干预。
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