李国华 山东省千佛山医院
升高HDL水平降低心血管事件风险的研究
ILLUMINATE、AIM-HIGH和dal-OUTCOMES是以升高HDL为目的的研究，结果为阴性；发表在Lancet上的遗传学研究表明，升高HDL水平的基因突变个体发生心脏病的风险并未降低。在经历一系列阴性试验结果后，升高HDL作为一种治疗方法来降低心血管病风险的观念面临尴尬境地，但脂质研究专家在最近召开的2012欧洲动脉粥样硬化学会会议上坚称HDL假说并未走入绝境，在这方面的继续深入研究仍迫切需要。
HDL可有效促进巨噬细胞胆固醇外流，合成的HDL颗粒有利于清除动脉内胆固醇，但这与循环中少量HDL增加明显不同，因为HDL为空心才可容纳胆固醇。到目前为止，升高HDL疗法的大样本试验效果不佳的原因之一可能仅增加已过载的HDL，需从HDL功能方面进一步完善HDL假说，如巨噬细胞胆固醇外流与冠状动脉疾病的关系比单纯HDL水平密切得多。因此，这个领域仍有希望。
目前所做的研究并不能充分验证HDL假说是否正确。发表在Lancet上的遗传学研究结果解释存在严重缺陷。CETP基因突变可升高HDL，减少胆固醇酯转移蛋白（CETP），使心血管疾病发病率明显下降，同时此基因也会引起LDL减少，因此获益并不能完全归于HDL。然而，这正是遗传学研究体现的CETP突变可降低心血管疾病风险的观点，即CETP活性降低，导致HDL水平升高和LDL水平下降，心血管疾病风险降低。除内皮酯酶基因外，该研究评估的只是与HDL增高相关众多基因中的一小部分。内皮酯酶基因能显著升高HDL，但不能减少冠心病风险，这意味着基因突变导致HDL升高并不增加或削弱其功能。目前研究仅检测HDL水平是不足的，需了解基因如何影响HDL功能，但这很难去检测。HDL非常复杂，检测已存在物质的数量无益，需要知道它是如何发挥作用。
HDL具有许多功能，除将胆固醇移出巨噬细胞，它还可抑制LDL氧化，促进上皮修复，具有抗糖尿病、抗炎、抗血栓性能。然而，并不知道哪些性能对临床至关重要，也不知道需检测哪个功能。因此，更多对HDL功能的基础性研究势在必行。
更多大样本的研究正在进行中，在torcetrapib（罗氏开发的升高HDL的药物，dal-OUTCOMES研究）失败之后，很多人认为CETP抑制剂产生了无功能的HDL，但这种观点并不完全成立，其脱靶毒性是该药缺乏有效作用的合理解释，在dal-OUTCOMES研究中，HDL增加30%，但对LDL并无作用，很可能必须同时升高HDL和降低LDL才会产生作用，这与遗传学研究结果一致。在评估Anacetrapib通过脂质修饰发挥作用的随机试验中，更有效的潜在CETP抑制剂已被发现。anacetrapib(默克公司研发的药物)可最高增加HDL达140%，降低LDL35%～45%；另一CETP抑制剂evacetrapib(Lilly公司研发的药物)具有相似的作用，即将开始大规模临床试验。若这些试验仍无效果，只能说CETP抑制剂不是正确的研究方向，但现在下结论太早。
心血管疾病新的危险因素研究
2010年HOPE2研究入选5522例55岁以上既往有冠心病、脑血管病、周围血管疾病或糖尿病患者，比较每天补充2.5 mg叶酸、50 mg维生素B6和1 mg维生素B12与安慰剂的疗效，平均随访5年。虽未证明上述复合B族维生素能降低心血管死亡、心肌梗死和卒中的联合终点，但亚组分析可使脑卒中风险降低25%。
2011年路德维希港的风险和心血管健康研究（LURIC）共纳入1801例伴有代谢综合征的受试者，中位随访7.7年间记录死亡率。利用多变量生存率分析评估25(OH)D水平与死亡率的相关性。结果显示，大部分受试者25(OH)D水平欠佳，且22.2%为严重缺乏。随访期间共记录462例死亡，其中267例为心血管源性。对包括代谢综合征组分在内的因素进行完全校正后，与严重维生素D缺乏者相比，25(OH)D水平理想者的全因和心血管疾病死亡率出现实质性降低。对于特异性心血管疾病死亡率而言，猝死和充血性心力衰竭死亡率显著降低，但心肌梗死死亡率无变化。各病因死亡率的降低呈剂量依赖性。
2011年路德维希港的风险和心血管健康研究（LURIC），入选了2298 例经冠状动脉造影诊断为冠心病和661 例未经冠脉造影诊断为冠心病的患者，LpPLA2水平按高低分为三组(分别为≤307 ng /ml、307～475 ng /ml 和≥475 ng /ml)。随访发现，与LpPLA2≤307 ng /ml 组相比，后两组心血管死亡的HR分别增加33%和59%。血清高敏C-反应蛋白(hs-CRP)＞33 mg /L 且LpPLA2＞ 392 ng /ml 者心血管死亡风险是低hs-CRP 和低LpPLA2 者的2倍。校正炎症和其他传统心血管危险因素后，LpPLA2 仍是心血管死亡的独立预测因素。
美国国家空气污染致发病率和死亡率( NMMAPS) 研究显示，空气动力学当量直径在10 μm 以下的颗粒物每增加10 μg /m3，将使全因死亡率和心肺源性死亡率升高0.21%±0.06% 和0.31%±0.09%；APHEA-2研究发现，全因死亡率和心血管并死亡率分别升高0.6%±0．2% 和0.69%±0.38%；长期作用对心血管疾病影响更大。HSC研究显示，颗粒物大气污染与总死亡率及心血管疾病死亡率升高有关。ACS队列研究结果显示PM 2.5浓度每增高10 ug/m3，全因死亡率、心肺死亡率和肺癌死亡率分别增加4%、6%和8%。
PCSK9单克隆抗体治疗高脂血症
尽管有他汀和其他药物，很多患者不能达到LDL-C治疗靶目标。PCSK9是一种能破坏LDL受体的酶，功能获得突变导致高胆固醇血症，而功能丧失突变则降低水平LDL-C和冠心病发病率。
SAR236553/REGN727是一种高特异性抗PCSK9的人单克隆抗体，Ⅰ期临床试验显示了其降低LDL-C的效应和良好的耐受性。SAR236553/REGN727提供了显著的剂量依赖性降LDL-C效应，降低含ApoB脂蛋白的效果明确，尤其重要的是， 降低Lp(a)的安全性良好，无持续临床和实验室不良反应，包括肝、肾功能和肌肉变化。
Ⅱ期临床试验显示REGN727 耐受性良好，它在服用高剂量他汀类药物（用或不用依折麦布）治疗LDL-C升高的杂合子家族性高胆固醇血症患者中可进一步大幅降低LDL-C。 REGN727 有望为此类患者提供最优的 LDL-C 控制效果。
PCSK9 通过与LDL受体（LDLR）结合，影响胆固醇水平，但其作用底物尚未确定，其与LDLR 的作用方式也有待进一步研究，而PCSK9 对VLDL代谢的影响还存在争论。PCSK9 肝外作用、PCSK9 降解LDLR 的具体机制、中国暂无PCSK9 人群特征的研究、药物的远期效果以及是否具有多重作用，仍需更多的试验和数据证明。