赵兴胜 于海霞 内蒙古自治区人民医院
高血压是最主要的心血管病患病危险因素之一，抗高血压药物对靶器官的有益作用首先来源于控制血压本身，因此有效的降血压治疗是防治高血压病的根本。面对全球高血压控制不良的严峻形势，世界高血压联盟于2006年呼吁，降压达标是高血压治疗的关键。因此，各国指南均将严格控制血压作为预防心脑血管事件的根本。目前治疗方案的趋势是优化的联合药物治疗。
联合药物降压治疗的优势
1.联合药物降压疗效优于单药剂量加倍。为了加强降压，单药治疗常力不能及，且单药剂量增加易出现不良反应。荟萃分析表明，无论是利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或钙通道阻滞剂（CCB），单药剂量增加1倍，降压疗效仅增加20%，不良反应明显增加，而增加另一类降压药物联合治疗，可使降压幅度增加1倍(即1+1>2的效应)。
2.大多数高血压患者为控制血压需用两种或两种以上降压药联合。多项大型研究证实，血压控制需联用两种或两种以上降压药才能使血压达标。
3.联合药物降压治疗的血压控制率显著高于单药剂量增加。多数患者发病机制并非单一，而是多种发病机制并存。单药治疗只干预一种机制，联合药物治疗可通过干预多种机制以及通过不同的机制互补降压，达到更好的血压控制。
4. 联合药物降压治疗的安全性优于单药剂量增加。联合用药一般只需低剂量，可减少或抵消不良反应，尤其是不同作用机制的降压药联合应用时，可相互抵消不良反应。如肾素血管紧张素系统(RAS)抑制剂联合CCB，ACEI/血管紧张素受体拮抗剂(ARB)通过扩张微小静脉，降低毛细血管静水压，减少CCB的水肿等不良反应。
优化联合治疗方案
《2010年中国高血压防治指南》主要推荐应用的优化联合治疗方案如下：
1.ACEI/ARB＋利尿剂：利尿剂的不良反应是激活RAS，可造成一些不利于降低血压的负面作用，而与ACEI或ARB合用则抵消此不利因素。此外，ACEI和ARB由于可使血钾水平略有上升，从而能防止噻嗪类利尿剂长期应用所致的低血钾等不良反应。ACEI/ARB＋噻嗪类利尿剂联合治疗有协同作用，有利于改善降压效果。近年研究显示，抗醛固酮类药物小剂量的螺内酯与ACEI合用，改善心肌重构效果好，发生高血钾的危险性相对较低。
2.二氢吡啶类CCB＋ACEI/ARB：前者具有直接扩张动脉的作用，后者通过阻断RAS，既扩张动脉，又扩张静脉，故两药有协同降压作用。二氢吡啶类CCB常见的不良反应为踝部水肿，可被ACEI或ARB消除。CHIEF研究表明，小剂量长效二氢吡啶类CCB＋ARB初始联合治疗高血压患者，可明显提高血压控制率。此外，ACEI或ARB也可部分阻断CCB所致反射性交感神经张力增加和心率加快的不良反应。二者联用对延迟和逆转动脉硬化、改善内皮功能和血管顺应性有更好的作用，可用于不同年龄和不同阶段的高血压患者，且禁忌证少，不良反应小，长期应用不影响血糖、血脂和心率等。
3. CCB＋噻嗪类利尿剂：此组合在预防高血压患者发生心肌梗死的效果比利尿剂＋ARB好。英国高血压病学会建议的ABCD规律中，年龄大于55岁老年高血压患者，建议以CCB为首选用药，在血压未能控制，需要三联用药时，其中包括CCB与利尿剂，可见两者在老年高血压治疗中的重要地位。我国FEVER研究证实，二氢吡啶类CCB＋噻嗪类利尿剂治疗，可降低高血压患者脑卒中风险。
4.二氢吡啶类CCB＋β受体阻滞剂：前者具有扩张血管和轻度增加心率的作用，正好抵消β受体阻滞剂缩血管及减慢心率的作用，两药联合可使不良反应减轻。
5.次要推荐的联合治疗方案为利尿剂＋β受体阻滞剂；α-受体阻滞剂＋β-受体阻滞剂；二氢吡啶类CCB＋保钾利尿剂；噻嗪类利尿剂＋保钾利尿剂。
联合降压治疗临床试验众多，但随着VALUE、ASCOT和ACCOMPLISH等大型临床试验结果的公布，比较理想的降压联合治疗方案浮出水面：以长效二氢吡啶类CCB为基础，联合使用ACEI或ARB的降压治疗方案，降压作用更强，副作用更少，心血管保护效益更好，总体疗效很可能优于联用传统降压药物利尿剂＋β受体阻滞剂以及ACEI＋利尿剂。这为成千上万高血压患者的治疗带来了新的选择，挑战现有指南中以利尿剂为基础的联合治疗方案。2011欧洲心脏病学（ESC）大会上，由来自英国国立健康与临床优化研究所的威廉姆斯教授详细解读了英国高血压指南，联合治疗首选CCB＋ACEI/ARB的降压方案。
指南对联合降压治疗的推荐
目前国内外相关指南也均推荐优化联合治疗，淡化一线降压药物概念，强调首选联合治疗。在循证医学基础上， 起始联合降压治疗的理念得到JNC 7、欧洲高血压协会以及加拿大、日本和中国等众多高血压指南的肯定，以上指南均建议2级以上高血压或超过目标值20/10 mm Hg应及时启动联合降压治疗。《2010年中国高血压防治指南》指出降压药物的使用应遵循4项原则：小剂量开始，优先选择长效制剂，联合应用及个体化。联合用药以增加降压效果又不增加不良反应，在低剂量单药治疗疗效不满意时，可采用两种或多种降压药物联合治疗。事实上，2级以上高血压为达到目标血压常需联合治疗。对血压≥160/100 mm Hg或中危及以上患者，起始即可采用小剂量两种药联合治疗，或用小剂量固定复方制剂。JNC 7推荐：“当收缩压高于目标血压20 mm Hg或舒张压高于目标血压10 mm Hg时，应考虑联用两种药物作为起始治疗，其中可以是两种单独处方的联合也可以是固定剂量的复方制剂。”“采用一种以上的药物作为初始治疗可以更及时地达到目标血压。”
小结
高血压治疗的关键仍是降压达标。采用优化联合治疗方案，可显著提高患者的血压达标率，减少不良反应，增强靶器官保护和减少心血管事件， 提高患者依从性，节约医疗成本。随着降压药物逐渐增多，高血压的药物治疗开始进入选择优化治疗方案的时代。