杨国君 宁波大学附属医院心内科
他汀二十余年的临床实践在改善心血管患者预后方面可谓成就显著，已有众多他汀有效治疗冠心病、冠心病等危症和急性冠脉综合征（ACS）的大规模临床试验证据的积累和治疗经验的总结；同时，针对高危人群的他汀一级预防措施也逐步得到完善。
然而，对于他汀缘何改善心血管患者和高危人群的预后，即他汀获益机制的讨论却尚未达成统一的认识。降低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作用被认为是他汀抗动脉粥样硬化（AS）的核心机制，但他汀不仅对高LDL-C血症患者有效，而且对所有高危治疗对象均有效，且不管其基线LDL-C水平如何。实际上，LDL-C水平高低，以及多项研究中所观察的斑块大小等，均为他汀治疗中的替代终点，并不等同于预后终点，替代终点的变化并不能准确反应预后终点改变的全部。鉴于此，有必要就他汀治疗中替代终点的内涵进行理性分析，以进一步规范他汀的临床实践。
正确认识LDL-C目标值
血脂目标的界定方法有待商榷
不同指南对血脂目标均有明确的界定，其主要依据是血脂异常与心血管疾病及事件存在相关性的流行病学资料和调脂药物用于冠心病一级和二级预防的干预性临床试验结果。
众所周知，流行病学调查对于确定某种危险因素与某人群现阶段患病状况的相关性及某一暴露因素在未来一段时间内与某新发疾病的内在关联方面有其不可替代的方法学优势； 但对于临床治疗方案中确定某一危险因素的目标值则存在明显的局限。目前血脂异常管理确定的目标值亦存在这方面的缺陷：① 流行病学调查仅能确定单纯性高胆固醇血症的LDL-C水平与冠心病及其事件的相关性，提供二者间大体的量化关系；② 多重危险因素同时存在时，如冠心病合并糖尿病或多重危险因素的复杂情况，虽经多变量分析，并不能针对LDL-C这一危险因素进行具体的量化界定。
现有大规模临床药物干预研究的结果能提供他汀治疗与心血管事件下降和同时伴血脂水平下降的证据，对指南界定血脂的目标值有一定参考价值， 但由于其自身方法学的局限，也应对其行理性分析：① 将多个不同他汀干预大规模临床研究的替代指标结果，尤其将试验最终的不同LDL-C水平人为地线性连接并进而得出其目标值是不科学的，因为不同临床研究治疗对象的危险分层不同，启动药物治疗的基线血脂水平各异；② 根据不同临床研究的血脂达标水平与不同的心血管预后结果间的关系来界定血脂的目标值是不准确的，因为不同的临床研究间年限跨度极大，除调脂药物外，不同研究中所用药物差异很大，故其预后改善的大小不能机械地用血脂水平高低解释；③ 到目前为止，所有血脂异常相关临床研究（post-CABG除外）均未设定LDL-C目标值，即无不同设定LDL-C目标值间的比较，而post-CABG虽设定了不同的比较目标值，但存在其他设计问题终因统计效力不足而无从参考。
实际上，对LDL-C目标值的确定，更科学的方法是行队列分析研究，即根据已有的同质性研究结果行队列分析；或行前瞻性设定LDL-C目标并递增他汀剂量的大规模临床队列研究。
血脂达标不能解释心血管获益的全部
毋庸质疑，临床上的调脂治疗与心血管预后改善有良好的相关性，但预后终点的改善是否全部缘于血脂达标则有待深入思考。
多项血脂干预性研究结果显示，尽管将LDL-C水平降至60mg/dl左右，仍有超过60%的治疗对象发生心血管事件。相反，相当一部分 ACS患者早期血浆LDL-C水平并不高或自始至终处于偏低水平，而他汀治疗仍可使其心血管事件明显减少。再有糖尿病病人的血脂异常并不以LDL-C升高为特征，但他汀治疗同样可以显著改善其心血管预后。基于此现指南对他汀的启用已不再拘泥于基线血脂水平的高低，而是取决于治疗对象的危险分层。以上正反两方面的证据充分表明，血脂达标并不能解释他汀治疗所带来的全部心血管获益。显而易见，机械地理解指南界定的LDL-C目标值并据此认为任何将LDL-C水平降到一定程度的治疗均能获得相应临床获益的思维方法是片面的，这不利于基于总心血管危险评估后而制定治疗方案这一重要防治原则的实施，也有悖个体化治疗原则。
上述分析有助于我们客观地认识LDL-C目标值与预后终点改善间存在的偏差并进行针对性临床研究，从而更清楚地认识AS的发生机制并为未来制定更科学的血脂管理指南做好准备。
正确认识斑块的逆转
近年来有十几项他汀研究结果显示，大剂量他汀使LDL-C水平≤100mg/dl时，AS斑块的生长被明显遏止或不同程度地逆转。据此很容易简单地得出结论：只要将LDL-C降到更低水平则一定伴随斑块的逆转，而斑块的逆转一定伴随预后终点的改善。然而理性分析后不难发现该结论认识的片面，乃至对他汀临床实践的误导。
首先，这些研究大多用IVUS方法观察单支血管斑块的变化，不足以反映整体冠脉缺血总负荷的变化。早有证据表明，局部冠脉严重狭窄灌注缺陷状况与心血管事件无关，整体冠脉灌注缺陷状况才是心血管事件的显著相关因素。第二，斑块大小和斑块稳定性无关，斑块不稳定才是ACS发生的要件；而现有研究结果尚不明确他汀治疗后斑块缩小与其稳定性是否统一。第三，更应引起我们关注的是所有涉及他汀逆转斑块的研究均无改善预后终点的证据，至少表明斑块的逆转与降低心血管事件的关系尚不明确。因此，决不能简单地以药物逆转斑块的能力作为临床选择药物的依据，而应以药物在特定人群减少心血管事件的能力作为选择药物的依据。
以抗AS视角指导他汀的临床实践
AS成因众多且发病机制复杂，其中最具理论和临床实践价值的应属脂质浸润和损伤-反应学说。前者强调高胆固醇血症可独立致AS的重要性，后者则阐述从所有致AS因子到AS斑块形成的可能机制；前者提示需降胆固醇治疗，后者提示需抗AS治疗。对这两个学说内涵的深入理解后可以得出下述两个结论：① 高脂血症，尤其是高LDL-C血症为最重要的致AS因子之一，其可单独致AS，但高LDL-C并非AS发生的必备要素，其水平不高，其他危险因素同样导致AS的发生与发展。②他汀之所以对高LDL-C水平和低LDL-C水平的冠心病患者均有改善预后终点的疗效是缘于其既能通过降LDL-C抗AS，又能通过抗炎等其他机制而抗AS的结果。
鉴于前述基础理论和临床实践的证据，理论上宜从对AS发病机制的认识深度理解危险因素与AS的关系，实践中应以预后终点改善作为药物选择的依据，即抗AS为他汀获益的核心机制，降低心血管事件是他汀广泛用于临床的依据所在。