党群 天津市南开医院心内科 万征 天津医科大学总医院
心血管疾病（CVD）是全世界发达国家的主要健康问题，冠心病和卒中是CVD 的两大主要表现。世界卫生组织预言，到2020年，CVD 将是世界范围内死亡和致残的首要原因。20余年前阿司匹林作为CVD一级预防就曾得到倡导。目前，为预防和治疗CVD，世界范围内数以百万计的患者每天都在服用低剂量的阿司匹林。基础、临床、流行病学研究和随机临床试验的大量证据都有力地证实了阿司匹林在CVD二级预防中降低心血管事件风险的作用，但是阿司匹林在CVD一级预防中的作用一直存在争论，原因是获益与风险之间的平衡关系一直不甚明确。现行指南强调了阿司匹林在预防应用中的获益，并推荐中度冠心病风险患者中广泛应用阿司匹林作为一级预防，但出血风险很难评估。
推荐阿司匹林用于一级预防指南和共识
美国胸科医师协会（ACCP）于2004年发表第七版抗栓和溶栓治疗循证临床实用指南，推荐有中度或中度以上冠状动脉事件风险的患者（预期10年心脏事件发生风险>10%）使用阿司匹林75~162 mg/d（Ⅱ类推荐，A级水平）。
2008年的ACCP第八版抗栓和溶栓治疗循证临床实用指南继续推荐阿司匹林用于一级预防，但有两条重要修改：第一是将推荐级别上调至Ⅰ类，第二是把推荐剂量下调为75~100 mg/d（Ⅰ类推荐，A级证据）。
欧洲心脏病学学会（ESC）2007年心血管病预防指南推荐阿司匹林适用于：①所有确诊的心血管疾病（包括糖尿病）患者，如无禁忌证均应终身使用小剂量阿司匹林（75~150 mg/d）；②预期10年心血管疾病致死风险显著增加（>10%）的高危患者在高血压得到控制后推荐应用。
美国预防署特别工作组（USPSTF）于2002年发表关于阿司匹林用于心血管病事件一级预防的声明，强烈推荐用于高危人群，包括40岁以上男性、绝经后妇女以及有冠心病危险因素（如高血压、糖尿病或吸烟）的年轻人，危险越高的人群获益越大。对于5年冠心病事件发生危险≥3%的患者，使用阿司匹林有合理的获益风险比。
美国心脏协会（AHA）和美国卒中协会（ASA）于2006年联合发表缺血性卒中一级预防指南提出：无症状颈动脉狭窄患者若无禁忌证，推荐使用阿司匹林进行一级预防（Ⅰ类推荐，B级证据）；对于预期获益风险比合理的妇女，阿司匹林可用于卒中一级预防（Ⅱa类推荐，B级证据）；对于预期获益风险比合理（即6%≤10年心血管事件发生危险＜10%）的患者，阿司匹林可用于心血管疾病一级预防（Ⅰ类推荐，A级证据）。
2005年中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会组织撰写专家共识，建议对下列高危人群应用阿司匹林（75~100 mg/d）进行一级预防：①患高血压但血压控制满意（<150/90 mm Hg），同时有下列情况之一：年龄50岁以上、有靶器官损害（包括血浆肌酐中度增高）、糖尿病；②患2型糖尿病，40岁以上，同时有下列心血管危险因素：冠心病家族史、吸烟、高血压、超重与肥胖（尤其腹型肥胖）、白蛋白尿、血脂异常；③10年缺血性心血管病危险≥10%或合并下述3项及以上危险因素：血脂紊乱、吸烟、肥胖、年龄≥50岁、早发心血管疾病家族史（男<55岁、女<65岁）。
2010年AHA和ASA联合发布的脑卒中一级预防新指南，推荐以下人群使用阿司匹林：预期获益超过风险者（6%<10年心血管事件发生危险<10%），推荐用阿司匹林进行心血管病一级预防。
2010年美国糖尿病学会、AHA和美国心脏病学学会（ACC）就糖尿病患者的心血管病一级预防问题发表联合声明：对于心血管病危险增高（10年危险>10%）而出血风险并不增高的糖尿病患者，采用阿司匹林进行一级预防是合理的；低危糖尿病患者不推荐使用阿司匹林进行心血管病一级预防；中危患者可考虑采用小剂量阿司匹林（75~162 mg/d）进行一级预防。
2010年中国医师协会心血管内科医师分会发表的中国专家共识提出如下建议：①所有患者使用阿司匹林前均应仔细权衡获益-出血风险比；②建议服用阿司匹林75~100 mg/d作为以下人群的心血管疾病一级预防措施：1）糖尿病患者40岁以上，或30岁以上伴有1项其他心血管危险因素，如早发心血管病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或白蛋白尿；2）高血压且血压控制到150/90 mm Hg以下，同时有下列情况之一者：年龄>50岁、有靶器官损害、或糖尿病；3）未来10年心脑血管事件危险>10%的患者；4）合并下述3项及以上危险因素的患者：血脂异常、吸烟、肥胖、>50岁、或早发心血管病家族史；③胃肠道出血高危患者服用阿司匹林，建议联合应用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂；溃疡病活动期或幽门螺杆菌阳性者，治愈溃疡病且根除幽门螺杆菌后应用阿司匹林。
阿司匹林用于一级预防的临床试验
自80年代后期以来，有6项随机试验评价了低剂量阿司匹林作为心血管疾病一级预防的获益和风险。BDT研究和PHS研究分别有5139名男性医生和22 071名健康男性参与，TPT研究有5085名男性参与， HOT研究有18 790例 （47%女性）参与者，PPP一级预防研究有4495 （58%女性）， WHS女性健康研究有39 876名健康女性参与。这6项试验中的患者随机服用阿司匹林，随访3.6 10.1 年。PHS和BDT 应用阿司匹林剂量分别为325 mg隔天一次和500 mg/d，而TPT 和HOT 应用阿司匹林75 mg/d，PPP 和WHS应用阿司匹林100 mg/d。
ATT协作组对这6项研究一级预防的试验进行了荟萃分析，发现阿司匹林一级预防使非致死性心肌梗死下降20% （每年0.18% vs. 对照组0.23%，P<0.0001），严重心血管事件下降12% （每年阿司匹林0.51% vs. 对照组0.57%， P=0.0001）。阿司匹林一级预防对卒中的净效应无差异（每年0.20% vs. 0.21%，P=0.4；出血性卒中0.04% vs. 0.03%，P=0.05；其他卒中0.16% vs. 0.18%，P=0.08），心血管死亡率无明显差异（每年0.19% vs. 0.19%，P=0.7），但阿司匹林增加胃肠道和颅外大出血发生率（每年0.10% vs. 0.07%， P<0.0001）。
为了解不同性别对阿司匹林的不同反应，Berger等对这6项研究中的51 342例女性和44 114例男性进行了荟萃分析，结果发现阿司匹林能够明显降低两性的心血管事件风险，阿司匹林一级预防作用存在性别差异。在女性，阿司匹林明显降低心血管事件（OR 0.88；95%CI：0.79~0.99]）和缺血性中风事件（OR 0.76；95%CI：0.63~0.93），在降低心肌梗死或心血管死亡率方面无差异。在男性，阿司匹林明显降低心血管事件（OR 0.86；95%CI：0.78~0.94）和心肌梗死事件（OR 0.68 ；95%CI：0.54~0.86），在降低缺血性卒中和心血管死亡率方面无差异。总死亡率在男性和女中均无差异。
近年来，有研究提出了不同意见，争议的焦点在于阿司匹林引起的出血事件和阿司匹林预防的心血管事件利弊之间的平衡。
Raju等2011年在American Journal of Medicine上发表了一篇文章，对共计100 076例参与者的9项阿司匹林在心血管病一级预防中对死亡率的作用的试验进行荟萃分析，结果发现阿司匹林可降低全因死亡率（RR 0.94；95%CI：0.88~1.00）、心肌梗死（RR 0.83；95%CI：0.69~1.00）、缺血性卒中（RR 0.86；95%CI：0.75~0.98)发生率，但不能降低心血管死亡率（RR 0.96；95%CI：0.84~1.09）。阿司匹林增加出血性卒中风险（RR 1.36；95%CI：1.01~1.82）、大出血风险（RR 1.66；95%CI：1.41~1.95）和胃肠道出血风险（RR 1.37；95%CI：1.15~1.62）。结论：阿司匹林在心血管病一级预防中，可预防死亡、心肌梗死和缺血性卒中，但增加出血性卒中和大出血风险。
英国Hull大学John教授在2012年2月的American Journal of Medicine上发表了给编辑的信，对Raju等的结果表示难以置信，如果阿司匹林对死亡率无影响的结果是真的，那么劝说患者服用阿司匹林进行一级预防的传统观念就要改变。
2012年在Archives of Internal Medicine上发表了一篇荟萃分析，该研究纳入了9项安慰剂对照试验，参与者共计100 000例，随访6年，以评价阿司匹林在血管与非血管事件一级预防中的作用和安全性。终点包括CVD、非血管事件或死亡。结果发现，阿司匹林组总的CVD事件率为10% （OR 0.90；95%CI：0.85~0.96；需要治疗的患者数：120），非致死性心肌梗死发生率降低（OR 0.80；95%CI：0.67~0.96；需要治疗的患者数：162），而心血管死亡（OR 0.99；95%CI：0.85~1.15）、癌症死亡（OR 0.93；95%CI：0.84~1.03）没有下降，非少量出血事件的风险增加（OR 1.31；95%CI：1.14~1.50；需要治疗的患者数：73）。结论：尽管非致死性心肌梗死有所降低，但在既往没有冠心病的人群中进行阿司匹林一级预防不会使心血管死亡或癌症死亡率下降。由于获益被出血事件所抵消，常规使用阿司匹林进行一级预防是没有充分理由的，治疗决策应具体问题具体分析。
老年人具有更高的心血管事件风险，阿司匹林在预防老年人群CVD中可能有更高获益，然而，老年人又具有更高的大出血（包括出血性卒中）风险，现有资料不能充分证实阿司匹林在老年人CVD一级预防中的获益，老年人是否具有和中年人一样的心血管事件风险降低尚不清楚。阿司匹林在糖尿病患者CVD一级预防中，心血管终点事件降低方面也未得到预期获益；阿司匹林对心肌梗死的一级预防研究也未获得预期结果。
对阿司匹林进行心血管病一级预防的争论仍将会再论证，共识应是在真实临床实践中应充分权衡患者获益和出血风险，提倡个体化应用阿司匹林作一级预防。目前，对于一个体检健康人是否需要阿司匹林进行一级预防，取决于他的心血管风险因素；对于多数人来说，阿司匹林一级预防带来的风险可能会超过获益，而只对于有CVD 高危因素的患者净获益可能会超过风险。