首都医科大学附属北京安贞医院 马长生
房颤血栓栓塞的多项一级预防试验的荟萃分析显示，华法林可使脑卒中的相对危险降低68%，但华法林存在起效慢、治疗窗口窄，需经常化验检测国际标准化比值（INR）等，因此华法林临床应用率不高，INR达标率更加有限。能替代华法林的新型抗凝药物是近年来房颤领域研究的重点之一。新型口服抗凝药固定剂量使用，无须监测抗凝活性，与药物、食物相互作用少，具有良好的安全性，近年来成为研究的热点。目前包括Ⅱa因子抑制剂（达比加群）、Ⅹa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）等新型抗凝药在房颤卒中预防领域已完成或正在进行III期临床研究。本文介绍新型口服抗凝药在房颤卒中预防中的相关进展。
达比加群 RE-LY研究入组了18 113例至少有1个卒中危险因素的房颤患者，随机分为华法林开放组及达比加群110 mg（bid）或150 mg（bid）双盲组。平均随访2年发现发现主要终点(卒中和体循环栓塞)的发生率华法林、达比加群110mg和达比加群150 mg组分别为每年1.69%、1.53%和1.11%，大出血的发生率三组分别为每年3.36%、2.71%和3.11%，提示达比加群110 mg疗效与华法林相当，大出血风险更低；达比加群150 mg疗效优于华法林，相对风险降低34%，大出血风险与华法林相当。RE-LY研究证实了达比加群预防房颤卒中的疗效和安全性，美国食品药品管理局（FDA）在2010年10月批准其上市，2011年美国心脏学会（AHA）/美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心律协会(HRS)联合更新指南，推荐达比加群为华法林的一种替代手段可有效用于房颤卒中预防。
利伐沙班： ROCKET AF研究共纳入14264例至少有2个卒中风险因素的房颤患者（中高危患者，约90% CHADS2≥3分）随机分为利伐沙班（20 mg，qd）和华法林治疗，结果发现治疗意向性人群分析利伐沙班组主要终点（卒中和体循环血栓）年发生率为2.1%，不劣于华法林组2.4%（P=0.12）；完成治疗的患者两组主要终点的发生率分别为1.7%和2.2%，利伐沙班优于华法林，相对风险降低21%（P=0.02）。研究还发现，出血性卒中利伐沙班发生率为0.26%，显著低于华法林组0.44%。大出血和临床相关的非大出血的复合终点发生率利伐沙班为14.9%，与华法林的14.5%相当，关键部位出血、致死性出血及颅内出血则显著降低。基于ROCKET-AF研究结果，美国FDA在2011年11月份批准其上市用于房颤卒中预防。
阿哌沙班 AVERROES研究入选了5599例至少有1个卒中风险因素且不适合服用华法林的房颤患者，随机分为阿哌沙班（剂量为5 mg，bid）治疗或阿司匹林（81~324 mg/d）治疗，平均随访期为1.1年。结果发现阿哌沙班组主要终点(卒中和体循环栓塞)的发生率为每年1.6%，显著低于阿司匹林组（每年3.7%）（P＜0.001）。大出血的发生率两组相当。由于阿哌沙班获益显著优于阿司匹林，研究提前终止。ARISTOTLE研究为双盲、双模拟设计，在全球入组18206例至少有一个卒中危险因子的房颤患者，随机分为阿哌沙班（剂量为5 mg，bid）治疗或华法林治疗，平均随访期为1.8年。结果发现阿哌沙班组主要终点(卒中和体循环栓塞)的发生率为每年1.27%，显著低于华法林组（每年1.60%）（P=0.01）；此外，相对于华法林大出血风险（国际血栓与止血学会（ISTH）标准）显著降低31%（P＜0.001）；全因死亡风险降低11%（P=0.047）。该研究表明阿哌沙班预防卒中或体循环栓塞优于华法林，且出血风险更低，并降低死亡率。基于AVEROES和ARISTOTLE两项研究结果，美国FDA已将阿哌沙班放入优先审评通道，预计将于2012年批准上市。
依度沙班: 依度沙班在房颤卒中预防领域正在进行一项III期研究，即ENGAGE AF-TIMI48研究（新一代Xa因子抑制剂在房颤患者中的抗凝作用——心肌梗死溶栓试验48），此研究将入组20 500有卒中中度风险因素的房颤患者（CHADS2≥2分），随机分为依度沙班30 mg、60 mg组及华法林组，比较依度沙班与华法林的疗效和安全性，此研究预计2012年结束。
新型抗凝药物目前仍有一些问题亟待回答，比如：还没有建立常规监测方法；还没有确定的治疗范围；缺乏拮抗剂；所致出血的如何处理；长期服药的安全性未知；尚无新型抗凝药物之间头对头比较的研究……这些都是未来研究的方向。从已有的研究来看，同华法林相比，新型抗凝药物具有高特异性、药代动力学可预测、固定剂量每日服药一到两次、不需要监测或剂量调整、起效快、与药物和食物的相互作用等优势。新型抗凝药为房颤患者抗栓治疗带来了希望，房颤卒中预防的新时代即将到来。