获益时间，他汀临床疗效新兴的评估指标
北京大学人民医院 胡大一
Kausik K. Ray和Christopher P. Cannon教授2005年联合撰文指出：获益更早的药物，意味着使患者更早脱离高风险状态；依据获益时间选择他汀的种类和剂量，与依据LDL-C目标水平选择他汀一样重要。同年《美国心脏病学杂志》在Braunwald教授主持下召开圆桌会议并发表专刊，探讨了他汀与其他疗法以及不同他汀之间获益时间差异及其可能的机制。获益时间正成为评估他汀疗效的重要指标。
从降脂疗效到临床获益，他汀疗效评估指标划时代的进步
降脂疗效是他汀最基本的评价指标。但降脂并不代表临床获益，依折麦布进一步降低LDL-C，并未带来更多临床获益。替代终点动脉粥样硬化斑块，临床价值有限。研究中观察的斑块不能代表全身动脉粥样硬化的整体情况；心血管事件的发生并不完全取决于斑块的大小。临床终点才是指导临床实践的主要依据。他汀正是凭借心脑血管疾病一级、二级预防中丰富的循证证据（表1），奠定了其在CVD防治中的基石地位。
从临床获益到更早获益，以循证为基础的医学价值观的升华
CVD患者随时可能发生急性心血管事件甚至猝死，风险之高，可以分钟为单位计算。据2010年中国心血管病报告数据：我国CVD每年造成近300万人死亡，每分钟高达6人！时间就是生命，选择获益时间更早的药物，将挽救更多的生命。
在循证医学基础上，将基于生物医学的最佳证据与患者所期望的改善预后、生活质量及治疗的经济花费最大程度地结合起来，追求有效寿命延长或生活质量提高的实践医学即价值医学模式，已为多数医学专家所接受。更早获益的药物将使患者及早脱离高危状态，尽早减少心血管事件的发生，不仅及早改善了患者的生活质量，同时也减少反复就诊的医疗成本，无疑是最能体现价值医学模式要求的药物。
综合评估他汀临床价值，选择获益更早的治疗方案
北京阜外医院 高润霖
时间就是生命，关注更早获益从高危人群开始
ACS/PCI患者是心内科临床管理中最高危的人群。几项ACS研究引起了医学界对他汀治疗早期获益的关注。PROVE IT研究中，阿托伐他汀（立普妥）80 mg/d与普伐他汀40 mg/d相比，14天内曲线即开始分离，6个月达到统计学差异。而在A-to-Z研究中，4个月时辛伐他汀40~80 mg/d组和安慰剂/辛伐他汀20 mg/d组的曲线仍未分离，直到2年随访结束，仍未达到统计学差异。
阿托伐他汀成为他汀围手术期他汀研究的先行者。近年来陆续发表的NAPLES II及ARMYDA系列研究发现，无论之前有无服用他汀，PCI术前给予大剂量阿托伐他汀强化治疗，均可显著降低围手术期MI和术后30天心脏事件。这些结果也印证了阿托伐他汀早期获益的卓越疗效。
2011年美国ACCF/AHA/SCAI的PCI指南明确建议“PCI术前使用高剂量他汀降低围术期MI是合理的（IIa/A或B）”，使PCI术前强化他汀治疗地位空前提升，其主要证据基础正是NAPLES II和ARMYDA系列研究。他汀极可能成为PCI围手术期的常规用药。
更早临床获益，更有效的一级/二级预防
既往研究提示，他汀获益时间一般在1~2年，而立普妥获益时间更早（图1）。ASCOT-LLA研究中，阿托伐他汀组在1个月即显示出终点事件的降低，3个月时达统计学差异；在高血压人群，ALLHAT-LLT试验显示，普伐他汀在近2年后才开始显现获益趋势， 6年随访结束时未达到统计学差异。AVERT试验显示，在稳定性冠心病患者中，阿托伐他汀80 mg/d与血运重建相比， 1个月即显示获益；18个月时显著降低心脑血管事件36%（P=0.045）。大量证据提示，阿托伐他汀不仅显著降低远期心血管事件，而且是获益时间更早、更早降低事件。
剖析阿托伐他汀，探寻更早获益原因
中国人民解放军总院 叶平
强效降低LDL-C——心脑获益的坚实基础
他汀抗动脉粥样硬化、预防CVD的核心机制是降低LDL-C。CVD一级/二级预防研究一致表明，LDL-C水平与心脑血管事件风险线性相关。LDL-C水平下降越多，事件发生的越少。各大指南均把LDL-C列为临床血脂干预的首要目标，LDL-C的目标值也呈越来越低的趋势。
抗炎、抗氧化——更早获益的重要机制
与非他汀降脂研究相比，他汀降脂显示的获益时间更早。回肠旁路手术后数月内LDL-C水平显著降低，但心血管风险的降低需要5年。而他汀类药物的获益1~2年即可出现，提示他汀除降LDL-C获益外，还存在其他的作用，称为多效性。不同他汀获益时间不同，可能与他汀的多效性强弱不同有关。
MIRACL和PROVE IT 研究一致显示，立普妥较对照组显著降低CRP的水平；ARMYDA-CAMs和ARMYDA-EPCs研究证实，PCI术前他汀治疗可显著降低多种炎症因子水平，并增加外周血内皮祖细胞（EPC）。
立普妥独特的分子结构和活性代谢产物，更强降脂、更强抗炎抗氧化
他汀分子结构的差异导致了他汀之间药理作用和多效性不同。阿托伐他汀独有的芳香基团可生成独特的羟基化活性代谢产物，后者不仅贡献了阿托伐他汀70%的降脂活性，还具有母化合物和其他他汀无法比拟的抗氧化活性（图2）。此外，羟基化活性代谢产物半衰期长达20~30 h，远超过其他他汀，可持续发挥降胆固醇及抗炎抗氧化作用。更强、更持久的降脂与降脂外作用可能是阿托伐他汀带来更早获益的原因。
总结
获益时间正在成为选择他汀、评估他汀疗效新兴的重要指标；依据获益时间选择他汀的种类和剂量，与依据LDL-C目标水平选择他汀一样重要。立普妥不仅具有丰富的循证证据，而且在ACS/PCI患者及CVD一级/二级预防研究中均显示出获益更早的明显优势。独特活性代谢产物带来更强、更持久的降脂与降脂外效应，是其更早获益的重要原因。