叶平 杜瑞雪 解放军总医院
强化降低LDL-C是血脂异常管理的主旋律
2011年欧洲血脂异常管理指南出台
2011年6月28日，欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）携手发布了欧洲首个血脂异常管理指南。该指南与既往NCEP ATP Ⅲ等指南相比，在强化降脂方面具有以下新的特色。
(1) 取消“血脂合适范围”的描述，强调根据危险分层指导治疗策略 血脂指南明确提出，血脂达标值要因人而异，既往NCEP ATP 指南中“一刀切”的“合适范围值”有可能掩盖卒中、冠心病、心肌梗死等风险因素导致罹患、或者再次复发心肌梗死、卒中等心血管病的几率。因此，该指南取消了“血脂合适范围”的描述，将患者的心血管风险分为极高危、高危、中危或低危，以此指导治疗策略的制定。
(2)干预靶点多样化，但LDL-C仍是首要目标，HDL-C不作为干预靶点 指南将控制 LDL-C作为血脂管理的首要靶标。同时，还推荐对于合并混合型血脂异常、2型糖尿病（T2DM）、代谢综合征或慢性肾脏病（CKD）的患者应将非HDL-C列为次要目标。另外，尽管低HDL-C和心血管疾病（CVD）风险相关，但目前对于如何有效升高HDL-C以及其治疗目标值均不明确，因此，尚不支持将其作为干预靶点。
（3）极高危人群界定更加宽泛，LDL-C的治疗目标值更趋严格 指南对冠心病极高危人群重新进行了定义，包括CVD（即通过创伤或非创伤性检查诊断陈旧性心梗、急性冠状动脉综合征（ACS）、冠状动脉血运重建以及其他动脉血运重建手术、缺血性卒中、外周动脉疾病）、T2DM、1型糖尿病（T1DM）合并靶器官损害(如微量白蛋白尿)、中重度慢性肾病（GFR<60 ml/min/1.73m2）、SCORE评分>10%的患者。与NCEP ATP Ⅲ（2004）指南比较，2011 ESC/EAS血脂指南对冠心病极高危人群的定义更加宽泛。同时，LDL-C的治疗目标值更趋严格。指南要求极高危患者的LDL-C目标值需要控制在1.8 mmol/L （70 mg/dl）以下和/或LDL-C下降>50%，高危和中危人群的LDL-C目标值分别为<2.5 mmol/L（100 mg/dl）、<3.0 mmol/L（115 mg/dl）。
4. 生活方式干预是基础，但对高危/极高危人群启动药物治疗更积极 除LDL-C<2.5 mmol/L的低危患者（SCORE评分<1%）外，其他血脂异常患者均应积极尝试调整饮食、运动等生活方式干预；ACS患者，无论其基线LDL-C水平如何，均启动他汀治疗；对于稳定性冠心病、T2DM、卒中患者，均可考虑药物治疗，若LDL-C ≥1.8 mmol/L（70 mg/dl），则立即启动药物治疗。
SATURN研究---强效降低LDL-C逆转斑块再添证据
既往荟萃分析显示，当LDL-C水平大幅度降低至<80 mg/dl，动脉粥样硬化的进程将可能被逆转。2011年11月15日《新英格兰医学杂志》上线刊发为期2年的“应用血管内超声（IVUS）评估瑞舒伐他汀与阿托伐他汀在冠状动脉粥样硬化中的疗效比较研究（SATURN）”结果，为他汀强化降脂逆转动脉粥样硬化斑块提供了最新力证。
SATURN研究是一项随机、双盲、平行阳性药物治疗对照、多中心、IIIb期临床研究，共入选1385例有冠状动脉疾病的患者，随机分配接受瑞舒伐他汀40 mg/d或阿托伐他汀80 mg/d治疗24个月。主要终点是单支冠状动脉>40 mm节段内以IVUS评估的斑块体积百分比（PAV）的变化。其他观察指标包括斑块总体积（TAV）变化、血脂和生化检测，以及24个月治疗期间的安全性和耐受性。
结果显示，阿托伐他汀80 mg和瑞舒伐他汀40 mg均能显著降低LDL-C水平，同时升高HDL-C水平。治疗终点时，两组的LDL-C水平分别为70.2±1.0 mg/dl和 62.6±1.0 mg/dl（P<0.01），HDL-C水平分别为48.6±0.5 mg/dl和50.4±0.5 mg/d（P=0.01）。在斑块逆转方面，瑞舒伐他汀（40 mg/d）和阿托伐他汀（80mg/d）治疗均可显著减小PAV（-1.22% vs. -0.99%）和TAV（-6.39 mm3 vs. -4.42 mm3），其中瑞舒伐他汀缩小TAV优于阿托伐他汀。
SATURN研究是迄今为止评价不同他汀对冠状动脉粥样硬化斑块负荷变化影响的最大规模的临床研究。结果证明，两种最高剂量的强效他汀均显著逆转了斑块，逆转的患者比例超过了既往所有试验；更为重要的是，将LDL-C降至更低水平可获得更好的逆转斑块效果。同时，大剂量他汀长期应用安全性、耐受性良好。这为强效他汀逆转斑块增加了新的力证，并有力支持了指南中倡导的使用强效他汀大幅降低LDL-C的策略。
再度关注致动脉粥样化性血脂异常
国内外相继发布甘油三酯TG声明和共识
尽管他汀降胆固醇治疗被公认为CVD一级和二级预防的基石，但人们越来越认识到，心血管疾病彻底防治还需综合控制多重危险因素。心血管剩留风险理念的提出使高TG血症引起医学界越来越多的关注。2011年4月，美国心脏协会（AHA）和EAS相继发表声明和共识，对高TG血症的流行病学特征、病理生理、病因、检测和管理策略作出了详细阐述，力图为广大临床医生管理高TG血症提供明确指导。
2011年4月18日，AHA发布有关“甘油三酯（TG）与心血管病（CVD）的科学声明”。声明再次强调，TG并不直接引起动脉粥样硬化而造成CVD，但作为心血管系统剩留风险的重要组分，它是CVD危险性的重要标志物。几乎在同时，EAS共识工作组于2011年4月29日在《欧洲心脏杂志》发表了致动脉粥样化血脂异常即TG升高伴或不伴低HDL-C的新管理指导。强调与致动脉粥样化血脂异常相关的高风险，并指出，在LDL-C达标的高危患者中，生活方式，包括运动和健康饮食，是解决高TG（>150 mg/dl）和（或）低HDL-C（< 40 mg/dl）问题的首要步骤。相继上述两个声明和共识发表之后，2011年“TG增高的血脂异常防治中国专家共识”也予以公布。这充分显示全世界范围内，广大临床医生对TG增高和HDL-C降低，以及心血管剩留风险的重视程度，临床实践中规范管理的迫切性。
尽管传统方法均采用空腹检测以筛查高TG血症，但声明更推荐测量餐后非空腹TG水平，因为通常人们一天大部分时间都处于非空腹状态。同时，观察性的研究显示它与心血管疾病风险关系更为密切，对CVD危险性的意义要比空腹TG值更大。如非空腹TG＜200 mg/dl，则相当于空腹TG正常（＜150 mg/dl）或理想值（＜100 mg/dl），不必进一步检查。但如果非空腹TG≥200 mg/dl，则必须在2~4周内检查空腹TG水平。
合理饮食和运动是血甘油三酯水平升高者的治疗基石，TG水平为正常高值者即应积极进行饮食和运动习惯改变。完善而强化的生活方式改善可以使TG水平降低50%。TG水平明显升高者在强化治疗性生活方式改变基础上应接受降脂药物治疗，对于TG水平极高的患者（TG>500 mg/dl），药物治疗的目的是降低急性胰腺炎的风险。经过强化生活方式治疗后TG水平仍未满意控制者应考虑药物治疗，特别是CVD的高危患者。可降低TG的药物包括贝特类、烟酸类、ω-3多不饱和脂肪酸、他汀类和依折麦布。对高TG患者采用目前以降低TG为主的药物（贝特类、烟酸类）治疗是否可以减低主要心血管终点事件仍缺乏关键的临床试验证据，在他汀基础上联合降TG的药物是否可以进一步获益的临床试验证据也尚不充分。因此我们需要更多的临床试验证据说明在他汀基础上的干预手段可否进一步改善心血管预后。
升高HDL-C，临床获益仍不确定
从理论上及流行病学资料显示升高HDL-C是减少血管剩留风险的另一重要措施。烟酸、CETP抑制剂等均可升高HDL-C水平。然而，这些药物升高HDL-C带来的临床获益仍不确定。
2011年5月25日，探讨在他汀治疗基础上加用大剂量缓释烟酸对心血管事件影响的AIM-HIGH试验被其资助者美国国立卫生研究院（NIH）提前18个月叫停。
AIM-HIGH试验入选3414例既往有心血管疾病史、HDL-C水平低且TG水平高的患者，在辛伐他汀单药或加用依折麦布使LDL-C控制在靶目标水平（40~80 mg/d）的基础上，随机予以安慰剂或逐渐加量的缓释烟酸（最大剂量为2000 mg/d）治疗，随访32个月。结果显示，虽然他汀联合烟酸治疗较明显地升高HDL-C（较基线增加25%），但对主要复合终点事件（致死或非致死性心肌梗死、卒中、ACS入院或心脑动脉血运重建）年发生率无影响（5.8% vs. 5.6%），且卒中发生率有所升高（1.6% vs. 0.7%）。该试验独立的数据及安全监督委员会认为，大剂量缓释烟酸减少心血管并发症的益处未超越他汀单药，故建议提前终止试验。
然而，同在2011年，两项有关CETP抑制剂达塞曲匹（dalcetrapib）的研究则似乎显示出相对乐观的结果。Dal-VESSEL是一项随机、双盲、IIb期、安慰剂对照的研究，入选冠心病或有冠心病危险因素患者476例，其HDL-C水平低于50 mg/dl，在标准治疗基础上加用达塞曲匹600 mg/d或是安慰剂。治疗24个月后显示，达塞曲匹使HDL-C水平升高了31%，而并没有改变NO依赖性的内皮功能以及炎症和氧化应激标记物。达塞曲匹的另一个IIb期研究——dal-PLAQUE，入选130例冠心病或冠心病高危患者，同样加用达塞曲匹600 mg/d治疗。结果显示，达塞曲匹不增加血压及斑块负担，且随访12个月时达塞曲匹组的颈动脉总面积相对于基线水平的绝对变化具有显著性，与安慰剂组相比为-4.01 mm2 （P=0.04）。PET/CT检查亦未见前炎症反应证据。然而，反映全身性炎症的血高敏C反应蛋白水平在达塞曲匹组并未降低，反而增加了33%。有专家认为，在CETP抑制过程中会产生不同的HDL亚群，它们对动脉粥样硬化具有不同的效用，CETP抑制的效果就是这些不同效用的综合。因此，其长期应用的安全性和临床有效性还需进一步观察。
总之，2011年人们在血脂领域拓展了治疗的广度和深度，除继续强调强化他汀降低LDL-C外，对剩留心血管风险也倾注了极大的热情。虽然某些治疗策略正确与否还需要实践进一步检验，但在前进的道路上毕竟又迈出了可喜的一步，这必将增强临床医生和患者防治心血管病在控制血脂异常方面的信心和决心。