陈红 北京大学人民医院
降低低密度脂蛋白胆固醇仍是抗动脉粥样硬化最有效的手段
SATURN研究是继REVERSAL研究和 ASTEROID研究之后抗动脉粥样硬化领域又一重要的研究，为动脉粥样硬化的防治和发病机理的研究又增添了新的依据。
该研究以冠状动脉血管内超声为工具，观察大剂量阿托伐他汀和瑞舒伐他汀对冠状动脉粥样硬化斑块体积的影响。共入选1385例（约25%失访，最终记录1039例）血低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平未达标的冠心病患者，随机分为阿托伐他汀80 mg/d组或瑞舒伐他汀40 mg/d组，平均随访104周。研究的主要终点为动脉粥样斑块体积百分比（PAV）的变化。结果显示瑞舒伐他汀40 mg/d较阿托伐他汀80 mg/d能更有效降低LDL-C，升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），两组的LDL-C水平分别为62.6 mg/dl和70.2 mg/dl（P<0.01），HDL-C水平分别达50.4 mg/dl和48.6 mg/dl（P=0.01）。和治疗前相比，无论是采用阿托伐他汀80 mg/d还是瑞舒伐他汀40 mg/d，均可使PAV明显降低，但PAV的变化两组间无明显差异。瑞舒伐他汀40 mg/d仅显示次要终点斑块总体积（TAV）较阿托伐他汀80 mg/d明显下降，分别为6.39 mm3和4.42 mm3（P=0.01）。不良事件和谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酸激酶及血糖等两组间无明显差异。
SATURN研究是迄今为止评价不同他汀对冠状动脉粥样硬化斑块负荷变化影响的最大规模临床研究，再次印证了ASTEROID研究的结论，即将LDL-C浓度降至70 mg/dl左右可使动脉粥样硬化斑块逆转，为大幅度降低LDL-C可逆转动脉粥样硬化斑块提供了最新的有力证据。最近Hong等人的研究显示瑞舒伐他汀20 mg/d和阿托伐他汀40 mg/d均可使韩国患者冠状动脉粥样硬化斑块体积明显逆转，但两组间的疗效亦无明显差异。
ESC/EAS联合发布的欧洲首部血脂异常管理指南，是继美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次会议（NCEP ATPIII）后最具影响力的血脂防治指南，总结了近年来血脂异常领域的新进展及突破。新指南中强调根据危险分层选择治疗策略，同时强调LDL-C仍是降脂治疗的首要靶点；与NCEP ATPIII相比，新指南扩展了极高危人群的范围，并规定极高危患者LDL-C目标值为<70 mg/dl或降幅＞50%。SATURN研究还从影像学角度支持了EAS指南中这一LDL-C治疗靶值的建议。
尽管2011年发表于JAMA上的一篇荟萃分析认为与中等剂量他汀相比，大剂量他汀类药物强化治疗可使新发糖尿病风险增加12%，但SATURN研究提示经阿托伐他汀80 mg/d或瑞舒伐他汀40 mg/d治疗2年后两组的血糖分别平均为99 mg/dl和97 mg/dl（P=0.49）。其他不良事件亦无明显增加，提示大剂量他汀类药物治疗是可耐受和安全的。
升高HDL-C的困惑
众多临床研究表明，接受充分他汀类药物治疗的部分患者，即使LDL-C水平降得较低，仍存在较高的心血管事件风险。同时，流行病学研究证实HDL-C的水平与心血管病风险呈负相关。因此，研究者试图通过多种手段升高HDL-C水平来进一步降低心血管事件风险，但包括ILLUMINATE在内的多项以升高HDL-C为目标的研究均以失望告终，2011年完成的AIM-HIGH研究也不例外。
烟酸与HDL-C
AIM-HIGH（Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome With Low HDL/High TC and Impact on Global Health Outcomes）研究虽然被美国国立卫生研究院（NIH）提前终止，但它却是2011年抗动脉粥样硬化领域一个能引发深思的重要研究。AIM-HIGH研究是评价在他汀治疗基础上加用烟酸是否可获得进一步心血管获益的最大规模的随机对照研究，共入选3414例稳定型冠心病患者，所有患者均给予辛伐他汀40~80 mg/d（部分加用依折麦布10 mg/d），使LDL-C水平维持在40~80 mg/dl，然后随机加用1500~2000 mg/d缓释型烟酸或安慰剂，计划随访5年。中期分析显示，与对照组相比，虽然烟酸组HDL-C水平升高25%，但主要终点的发生率与对照组相似，分别为16.4% 和16.2%（P=0.80），同时发现烟酸组缺血性脑卒中的发生率有高于对照组的倾向，分别为1.6% 和0.7%，因此，2011年5月NIH决定提前终止该研究。提前终止的AIM-HIGH研究使试图通过升高HDL-C降低心血管事件风险的理念和人们对烟酸的认识再次受到挑战，但也以特别的方式再次强调了降低LDL-C对于动脉粥样硬化防治的重要性。
烟酸是最古老的降胆固醇药物，早在上世纪60年代早期就用于降低总胆固醇和升高HDL-C治疗。发表于1975年的CDP（Coronary Drug Project）是首个大型心脏病研究，该研究发现心肌梗死患者使用烟酸治疗5年，与安慰剂相比虽然没有降低总死亡率，但可使心肌梗死和脑血管事件发生率显著下降，分别降低26%和24%。其后的HATS研究也表明辛伐他汀和烟酸合用可以获益。最近的ARBITER6-HALTS研究中200例患者在服用辛伐他汀基础上，加用烟酸或依折麦布，结果发现他汀类药物合用烟酸较他汀类药物合用依折麦布能更好地减慢颈动脉内膜中层厚度（CIMT）增加的速率。但上述提示他汀治疗基础上加用烟酸有效性的研究均存在样本量较小（n=150~300）、随访时间短（1~2.5年）、采用替代终点等不足。
AIM-HIGH研究没有获得预期结果，原因是复杂的。或许是试验设计存在不足，或许是烟酸本身缺乏对心血管终点事件的预防作用，或许是以提高HDL - C为目标的心血管疾病预防策略有缺陷，也不排除在大剂量他汀类药物治疗的情况下，其他调脂药物的疗效，或其他脂质的残余风险都微不足道。入选24 000例血管疾病患者的HPS2-THRIVE研究也是观察在服用他汀类药物使LDL-C<77 mg/dl的基础上加用烟酸是否可进一步降低患者的心血管风险。预计2013年结束试验，届时我们对AIM-HIGH研究结果，以及烟酸是否有心血管保护作用的困惑也许能获得解答。
由于脑卒中的发生率<1%，且以往的研究未提示烟酸增加卒中风险，故美国FDA认为在进一步的相关研究结果未出来之前，不建议更改烟酸的说明书和要求医生们改变以往的用药习惯。
使用烟酸的AIM-HIGH研究以及使用菲诺贝特的ACCORD研究都在他汀类药物的基础上加用其他调脂药物升高HDL-C。这些研究未获得期望结果，促使人们对联合调脂治疗以及以升高HDL-C水平为目标的心血管防治策略进行多角度的重新思考。
CETP抑制剂与HDL-C
尽管ILLUMINATE研究显示CETP抑制剂torcetrapib在大幅度升高HDL-C水平的同时未减少心血管事件，但人们通过升高HDL-C水平，降低心血管事件的努力却从未停止，对CETP抑制剂的研究热情也依然如初。
2011年AHA年会上，CETP抑制剂evacetrapibⅡ期随机试验结果公布，研究共纳入398例高LDL-C或低HDL-C患者，随机接受安慰剂、evacetrapib单药治疗（30 mg、100 mg或500 mg）、他汀单药治疗（辛伐他汀、阿托伐他汀或瑞舒伐他汀）或他汀联合evacetrapib治疗。随访12周，结果显示，evacetrapib无论是单药还是联合他汀类药物均可显著升高HDL-C。evacetrapib单药治疗HDL-C升高幅度可达53.6%~128.8%。研究未发现evacetrapib对肾脏、肌肉或肝脏的毒性增加。也未发现对血压、醛固酮及皮质醇水平的不良影响。去年发表的针对另一CETP抑制剂anacetrapib的研究共观察了589 例患者，提示anacetrapib 40~300 mg/d可使HDL-C升高18.6%~43.4%。上述CETP抑制剂对心血管事件的影响还有待进一步研究。
Dalcetrapib是除torcetrapib外研究的较深入的一个CETP抑制剂，Stalenhoef等汇总分析了5个相关研究认为Dalcetrapib（600~900 mg/d）可明显升高2型糖尿病/代谢综合征患者的HDL-C水平，未发现治疗相关的血压和醛固酮水平升高，具有较好的耐受性和安全性。去年完成的 dal-PLAQUE试验用MRI方法评估了在标准治疗的基础上加用Dalcetrapib对颈动脉粥样硬化斑块负荷变化的影响。该研究共入选130例患者，随机分入Dalcetrapib 600 mg组或安慰剂组，治疗24个月时MRI结果显示，与安慰剂相比，Dalcetrapib组使颈动脉总面积减少4.01 mm2。虽然血管面积的变化与安慰剂组相比无显著性，但dal-PLAQUE研究在一定程度上解除了人们对CETP抑制剂存在促动脉粥样硬化发展的顾虑。
HDL-C组成成分的改变对其功能状态有重要的影响。所以单纯HDL-C水平不能准确反映出HDL-C的功能，也不能反映出HDL-C在脂质转运过程中的动态变化。以单纯HDL-C升高来判断CETP抑制剂是否有效，甚至以此推断CETP抑制剂对动脉粥样硬化的影响具有很大的局限性。旨在探讨anacetrapib能否改善高危心血管病患者预后的HPS3-REVEAL已经开展，或许在一系列CETP抑制剂研究结果公布之后，我们会对HDL-C有全新的认识。
基于现有研究结论，在获得更多研究证据之前仍应坚持以他汀类药物治疗为主要手段、以降低LDL-C为治疗核心的血脂干预策略。去年公布的“欧洲心脏病学会（ESC）/ EAS血脂异常处置指南”指出，由于缺乏足够的证据，目前不建议将HDL-C作为心血管疾病防治的干预靶点。关于HDL-C的争论仍将继续，希望HPS2-THRIVE、REVEAL等研究能为我们带来更为科学的结果。