反方观点：难掩斑斑劣迹，终将退出舞台
自从JNC 1在1977年第一次推荐噻嗪类利尿剂作为降压的一线治疗后，随后的JNC2，3，4，5，6，7均给出了类似推荐。对于大部分美国内科医生，噻嗪类利尿剂习惯上指的是氢氯噻嗪。自1958年开始使用，氢氯噻嗪已被运用超过半个世纪。目前为止，在美国氢氯噻嗪已成为最经常被处方的降压药。2008年，在美国有4780万处方使用氢氯噻嗪单药治疗，8710万处方使用氢氯噻嗪联合治疗。由于JNC 5、JNC 6推荐使用低剂量的噻嗪类利尿剂，所以只有不超过3%的氢氯噻嗪处方超过25 mg，因此这1.35亿的氢氯噻嗪处方中绝大部分是12.5~25 mg/d。部分学者分析认为，每日应用12.5~25 mg常规剂量氢氯噻嗪并不能减少心肌梗死、卒中和死亡等不良事件，且其降压效果、服药依从性等均不如其他类降压药，因此氢氯噻嗪不是合适的高血压治疗一线用药。
降压疗效不理想
Franz等进行的一项荟萃分析回顾所有比较氢氯噻嗪和其他降压药24小时降压疗效的随机临床研究，共纳入19项研究，超过1400例患者，出乎意料，氢氯噻嗪单药治疗的降压效果并不充分。这些研究结果显示，氢氯噻嗪12.5~25 mg/d通过24小时动态血压监测平均降低血压6.5/4.5 mm Hg。24小时血压下降效果，氢氯噻嗪联合肾素血管紧张素转换酶抑制（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂（CCB）均优于氢氯噻嗪（P均< 0.001）这些数据给我们第一个提示：氢氯噻嗪并不是优越的降压药物（图3）。
不能减少主要心血管事件
JNC 7中提到：临床研究显示，噻嗪类利尿剂在预防高血压的心血管并发症方面有一定效果。12.5~25 mg/d的氢氯噻嗪能否降低主要心血管事件？遗憾的是，并没有这样的数据。所有使用氢氯噻嗪的研究中，氢氯噻嗪均使用了非常高的剂量或者使用了固定剂量联合保钾利尿剂。在前面提到的美国退伍军人管理局协作研究中，氢氯噻嗪使用剂量是100 mg/d联合利血平。而高血压治疗医学委员会研究（MRC， Medical Research Council of Trial of treatment of Hypertension）和老年高血压欧洲合作组研究（EWPHE， European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly Trial）中，氢氯噻嗪均是联合保钾利尿剂使用。在第二次澳大利亚全国高血压研究（ANBP2， the Second Australian National Blood Pressure Study）中，氢氯噻嗪的剂量并未被规定。必须注意的是，ANBP2研究显示氢氯噻嗪组疗效逊于依那普利组。因此没有证据显示12.5~25 mg/d的氢氯噻嗪能减少心肌梗死、卒中和死亡。相反，高剂量的氢氯噻嗪增加心跳骤停的风险，且呈剂量依赖性。相比25 mg/d的氢氯噻嗪，50 mg/d增加心跳骤停风险（OR值 1.7），100 mg/d则更显著增加心跳骤停风险（OR值3.6）。这些数据给我们第二个提示：常规剂量的氢氯噻嗪并未显示出可以降低高血压患者死亡率。
噻嗪类利尿剂疗效不一
JNC 7中关于噻嗪类利尿剂疗效的证据不都来自于氢氯噻嗪。老年收缩期高血压研究和降压降脂预防心脏事件研究中均显示噻嗪类利尿剂能降低高血压死亡率和发病率，但这两个研究使用的是氯噻酮。
氯噻酮等利尿剂与氢氯噻嗪对预后的影响可能不同，将氯噻酮研究结果外推至氢氯噻嗪不合适。近20多年，自从美国国家心肺血压研究所（NHLBI， National Heart Lung Blood Institute）资助多危险因素干预研究（MRFIT， Multiple Risk Factor Intervention Trial）以来，我们已看到氯噻酮在降低死亡率和发病率方面可能优于氢氯噻嗪。在MRFIT研究中，接受氢氯噻嗪治疗的患者较常规护理组心血管死亡率增加46%。相反，氯噻酮治疗的患者较常规护理组心血管死亡率降低58%。鉴于预后差异，安全监测委员会建议将氢氯噻嗪转换为氯噻酮，转换药物的这一组患者随后较常规护理组心血管死亡率降低28%。最近，对于MRFIT研究数据的再分析显示，氯噻酮降低复合终点事件的9个参数中的5个显著优于氢氯噻嗪。这些数据强烈显示在心血管死亡率方面氯噻酮效果显著优于氢氯噻嗪。最近，甚至有观点认为不能再将氯噻酮称之为噻嗪类利尿剂。研究显示氯噻酮较其他噻嗪类利尿剂能更有效降低血小板聚集、改善血管渗透性、促进血管新生。
联合效果令人质疑
许多联合如氢氯噻嗪联合β受体阻滞剂、氢氯噻嗪联合ACEI、氢氯噻嗪联合ARB均可供选择。大多数联合治疗的情况下，氢氯噻嗪的常用剂量是12.5~25 mg。毫无疑问，氢氯噻嗪联合素血管紧张素系统抑制剂时，增加降压疗效。收缩期高血压患者联合治疗避免心血管事件研究（ACCOMPLISH， Avoiding Cardiovascular Events Through Combination Therapy in Patients Living With Systolic Hypertension）比较了ACEI联合氢氯噻嗪与ACEI联合钙离子拮抗剂的疗效，该研究纳入超过11 506例患者，由于ACEI联合钙离子拮抗剂组较ACEI联合氢氯噻嗪组发病率和死亡率降低20%而被提前终止。但24小时动态血压监测记录到两组的血压下降程度一致，这提示联合ACEI治疗时，除血压降低外，钙离子拮抗剂联合较氢氯噻嗪的联合更有利。这给我们第四个提示：在与ACEI联合治疗时，氢氯噻嗪劣于CCB。
患者依从性差
在一项纳入17项研究的荟萃分析中，Kronish等人指出各种类别降压药在患者服药依从性方面具有重要区别。与其他种类降压药相比，噻嗪类利尿剂的服药依从性最低。作者推测这与氢氯噻嗪最常见的一些副作用相关，如排尿次数增多、乏力、抽搐等。Mancia等同样观察到了类似的结果。经1年随访，初始使用噻嗪类利尿剂治疗的患者中仅39%仍在使用。这给我们第五个提示：氢氯噻嗪的用药依从性差于其他任何一类降压药。
临床推广问题
Franz等分析认为，JNC1，2，3，4，5，6和7的作者们在推荐噻嗪类利尿剂作为一线治疗方案的时候，他们完全意识到对于99.9%的美国临床医生而言，这里的噻嗪类利尿剂并不是指氯噻酮等药物，而是指12.5~25 mg/d的氢氯噻嗪。因此根据MRFIT的研究结果，JNC的推荐是不合适的。NHLBI将基于氯噻酮的研究数据用于推广噻嗪类利尿剂，这只会让临床医生们处方更多的氢氯噻嗪。可以看到在过去的几十年氢氯噻嗪的使用大量增长。一项数据显示，初始使用氢氯噻嗪的处方比例从2002年的41.9%增加到了2007年的61%。在美国弗吉尼亚州，氢氯噻嗪的处方量是氯噻酮的20倍。Franz认为这给出我们第六个提示：氢氯噻嗪被不当推广了。
根据以上几个方面，我们可以得出一个简单的结论：由于缺乏12.5~25 mg/d氢氯噻嗪对于预后的数据、降压疗效的不足以及服药依从性低，氢氯噻嗪并不适合作为一线降压治疗药物。鉴于氢氯噻嗪种种自身缺陷，该药逐渐退出临床已不可避免。
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