陶军 中山大学附属第一医院
正方观点：辉煌延续，功不可灭
氢氯噻嗪是噻嗪类利尿剂的代表药物之一，在临床上已使用超过半个世纪，价格低廉、降压疗效确定、好的成本-获益比的优势使之广泛用于临床。目前包括美国JNC 7、欧洲ESC在内的多个指南仍推荐氢氯噻嗪可作为高血压降压治疗的一线药物。
药理作用及降压机制
氢氯噻嗪的分子式为C7H8ClN3O4S2（图1），作用于远曲小管，阻断钠-氯共同转运体，减少Na+和Cl-重吸收，促进Na+、Cl-和水的排出。由于使远曲小管的钠负荷增高，促进Na+-K+交换，也排泄K+；而且血容量的减少促进了醛固酮的分泌，进一步排泄钾。氢氯噻嗪对尿液的浓缩过程没有影响，利尿作用中等。
噻嗪类利尿剂又可分为噻嗪型和噻嗪样利尿剂。噻嗪型药物的基本化学结构由苯并噻二嗪核和磺酰胺基组成，包括氢氯噻嗪和苄氟噻嗪等。噻嗪样利尿剂的化学结构不同于噻嗪型，但含有磺酰胺基，同样作用于远曲小管，包括氯噻酮等。
氢氯噻嗪初期降压机制是通过利尿使血浆和细胞外液容量减少。由于氢氯噻嗪使血容量减少，肾灌注减少，导致肾素血管紧张素和醛固酮分泌增多，一方面使得体液和肾小管液能够通过调节机制快速恢复稳定，但另一方面抵消了噻嗪类药的降压作用。氢氯噻嗪长期降压机制主要与降低外周血管阻力有关，这可能因其排钠而降低血管平滑肌内Na+的浓度，并通过Na+-Ca2+交换机制，使胞内Ca2+减少，从而降低血管平滑肌对血管收缩物质的反应性，以及增强对舒张血管物质的敏感性。
小剂量氢氯噻嗪的长期降压疗效主要反映的不是血容量减少，而是体循环血管阻力的降低，可能系血管壁离子成分改变所致。利钠作用导致细胞内Na+减少、K+离子进入细胞后再分布。噻嗪类药物引起的血管扩张作用与钾通道活化有关（图2）。
在高血压的发病机制中，盐敏感和容量负荷过大占相当大比重，氢氯噻嗪在降压治疗中占据不可替代的一席之地。
临床研究证据
早在60年代，美国退伍军人管理局协作研究（Veterans Administration Cooperative Study ）， 就已经证实氢氯噻嗪能够降低舒张压增高的男性高血压患者的主要心血管事件危险。90年代的高血压治疗医学委员会研究（MRC，Medical Research Council of trial of treatment of hypertension）则证实了噻嗪类利尿剂使用的是氢氯噻嗪和β受体阻滞剂阿替洛尔与安慰剂对比，能降低卒中、心血管事件发生率。而老年高血压欧洲合作组研究（EWPHE，European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly Trial）中，同样证实氢氯噻嗪能有效降低血压。后期的老年收缩期高血压研究（SHEP， Systolic Hypertension in the Elderly Program Trial ）和降压降脂预防心脏事件研究（ALLHAT， Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial）、以及老老年高血压研究（HYVET Hypertension in the Very ElderlyTrial）中均显示噻嗪类药物降低高血压死亡率和发病率。
指南相关建议
目前普遍被世界各国学者接受的观点认为高血压所有治疗的获益主要来自血压的降低。大量的临床研究证据显示氢氯噻嗪能有效降低血压，因此氢氯噻嗪治疗高血压可使患者获益，是合适的治疗药物。正是由于氢氯噻嗪能有效降压、减少高血压患者心血管事件，同时价格低廉，目前美国JNC 7、欧洲ESC以及中国高血压防治指南均推荐氢氯噻嗪作为高血压治疗的一线药物。美国指南建议利尿剂可作为无合并症高血压患者的首选用药。欧洲指南则建议氢氯噻嗪的强适应证包括单纯收缩期高血压、合并心力衰竭和黑人高血压。而中国指南也推荐氢氯噻嗪尤适用于老年高血压、单纯收缩期高血压、合并心力衰竭的高血压。
适合中国国情的降压药物
中国高血压患者的特点：①我国是高盐饮食国家，老年高血压患者众多，大部分患者为盐敏感性高血压；②卒中仍是我国高血压人群的主要并发症；③存在医疗资源的地区差异，不同患者之间经济状况差异较大。结合这些特点，在我国高血压人群的治疗中，氢氯噻嗪有着十分重要的地位。根据高血压综合防治研究（CHIEF）的中国高血压综合防治问卷调查结果，受访医生中仅有12%在使用氢氯噻嗪降压治疗，仅有1%使用单片复方制剂，这与目前我国高血压治疗的控制率低有某种必然的联系。
总之，氢氯噻嗪应作为高血压治疗的一线用药，也更适合我国国情。过去的半个世纪中，氢氯噻嗪在降压治疗中功不可灭，其辉煌也必将延续。
反方观点：难掩斑斑劣迹，终将退出舞台
自从JNC 1在1977年第一次推荐噻嗪类利尿剂作为降压的一线治疗后，随后的JNC2，3，4，5，6，7均给出了类似推荐。对于大部分美国内科医生，噻嗪类利尿剂习惯上指的是氢氯噻嗪。自1958年开始使用，氢氯噻嗪已被运用超过半个世纪。目前为止，在美国氢氯噻嗪已成为最经常被处方的降压药。2008年，在美国有4780万处方使用氢氯噻嗪单药治疗，8710万处方使用氢氯噻嗪联合治疗。由于JNC 5、JNC 6推荐使用低剂量的噻嗪类利尿剂，所以只有不超过3%的氢氯噻嗪处方超过25 mg，因此这1.35亿的氢氯噻嗪处方中绝大部分是12.5~25 mg/d。部分学者分析认为，每日应用12.5~25 mg常规剂量氢氯噻嗪并不能减少心肌梗死、卒中和死亡等不良事件，且其降压效果、服药依从性等均不如其他类降压药，因此氢氯噻嗪不是合适的高血压治疗一线用药。
降压疗效不理想
Franz等进行的一项荟萃分析回顾所有比较氢氯噻嗪和其他降压药24小时降压疗效的随机临床研究，共纳入19项研究，超过1400例患者，出乎意料，氢氯噻嗪单药治疗的降压效果并不充分。这些研究结果显示，氢氯噻嗪12.5~25 mg/d通过24小时动态血压监测平均降低血压6.5/4.5 mm Hg。24小时血压下降效果，氢氯噻嗪联合肾素血管紧张素转换酶抑制（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂（CCB）均优于氢氯噻嗪（P均< 0.001）这些数据给我们第一个提示：氢氯噻嗪并不是优越的降压药物（图3）。
不能减少主要心血管事件
JNC 7中提到：临床研究显示，噻嗪类利尿剂在预防高血压的心血管并发症方面有一定效果。12.5~25 mg/d的氢氯噻嗪能否降低主要心血管事件？遗憾的是，并没有这样的数据。所有使用氢氯噻嗪的研究中，氢氯噻嗪均使用了非常高的剂量或者使用了固定剂量联合保钾利尿剂。在前面提到的美国退伍军人管理局协作研究中，氢氯噻嗪使用剂量是100 mg/d联合利血平。而高血压治疗医学委员会研究（MRC， Medical Research Council of Trial of treatment of Hypertension）和老年高血压欧洲合作组研究（EWPHE， European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly Trial）中，氢氯噻嗪均是联合保钾利尿剂使用。在第二次澳大利亚全国高血压研究（ANBP2， the Second Australian National Blood Pressure Study）中，氢氯噻嗪的剂量并未被规定。必须注意的是，ANBP2研究显示氢氯噻嗪组疗效逊于依那普利组。因此没有证据显示12.5~25 mg/d的氢氯噻嗪能减少心肌梗死、卒中和死亡。相反，高剂量的氢氯噻嗪增加心跳骤停的风险，且呈剂量依赖性。相比25 mg/d的氢氯噻嗪，50 mg/d增加心跳骤停风险（OR值 1.7），100 mg/d则更显著增加心跳骤停风险（OR值3.6）。这些数据给我们第二个提示：常规剂量的氢氯噻嗪并未显示出可以降低高血压患者死亡率。
噻嗪类利尿剂疗效不一
JNC 7中关于噻嗪类利尿剂疗效的证据不都来自于氢氯噻嗪。老年收缩期高血压研究和降压降脂预防心脏事件研究中均显示噻嗪类利尿剂能降低高血压死亡率和发病率，但这两个研究使用的是氯噻酮。
氯噻酮等利尿剂与氢氯噻嗪对预后的影响可能不同，将氯噻酮研究结果外推至氢氯噻嗪不合适。近20多年，自从美国国家心肺血压研究所（NHLBI， National Heart Lung Blood Institute）资助多危险因素干预研究（MRFIT， Multiple Risk Factor Intervention Trial）以来，我们已看到氯噻酮在降低死亡率和发病率方面可能优于氢氯噻嗪。在MRFIT研究中，接受氢氯噻嗪治疗的患者较常规护理组心血管死亡率增加46%。相反，氯噻酮治疗的患者较常规护理组心血管死亡率降低58%。鉴于预后差异，安全监测委员会建议将氢氯噻嗪转换为氯噻酮，转换药物的这一组患者随后较常规护理组心血管死亡率降低28%。最近，对于MRFIT研究数据的再分析显示，氯噻酮降低复合终点事件的9个参数中的5个显著优于氢氯噻嗪。这些数据强烈显示在心血管死亡率方面氯噻酮效果显著优于氢氯噻嗪。最近，甚至有观点认为不能再将氯噻酮称之为噻嗪类利尿剂。研究显示氯噻酮较其他噻嗪类利尿剂能更有效降低血小板聚集、改善血管渗透性、促进血管新生。
联合效果令人质疑
许多联合如氢氯噻嗪联合β受体阻滞剂、氢氯噻嗪联合ACEI、氢氯噻嗪联合ARB均可供选择。大多数联合治疗的情况下，氢氯噻嗪的常用剂量是12.5~25 mg。毫无疑问，氢氯噻嗪联合素血管紧张素系统抑制剂时，增加降压疗效。收缩期高血压患者联合治疗避免心血管事件研究（ACCOMPLISH， Avoiding Cardiovascular Events Through Combination Therapy in Patients Living With Systolic Hypertension）比较了ACEI联合氢氯噻嗪与ACEI联合钙离子拮抗剂的疗效，该研究纳入超过11 506例患者，由于ACEI联合钙离子拮抗剂组较ACEI联合氢氯噻嗪组发病率和死亡率降低20%而被提前终止。但24小时动态血压监测记录到两组的血压下降程度一致，这提示联合ACEI治疗时，除血压降低外，钙离子拮抗剂联合较氢氯噻嗪的联合更有利。这给我们第四个提示：在与ACEI联合治疗时，氢氯噻嗪劣于CCB。
患者依从性差
在一项纳入17项研究的荟萃分析中，Kronish等人指出各种类别降压药在患者服药依从性方面具有重要区别。与其他种类降压药相比，噻嗪类利尿剂的服药依从性最低。作者推测这与氢氯噻嗪最常见的一些副作用相关，如排尿次数增多、乏力、抽搐等。Mancia等同样观察到了类似的结果。经1年随访，初始使用噻嗪类利尿剂治疗的患者中仅39%仍在使用。这给我们第五个提示：氢氯噻嗪的用药依从性差于其他任何一类降压药。
临床推广问题
Franz等分析认为，JNC1，2，3，4，5，6和7的作者们在推荐噻嗪类利尿剂作为一线治疗方案的时候，他们完全意识到对于99.9%的美国临床医生而言，这里的噻嗪类利尿剂并不是指氯噻酮等药物，而是指12.5~25 mg/d的氢氯噻嗪。因此根据MRFIT的研究结果，JNC的推荐是不合适的。NHLBI将基于氯噻酮的研究数据用于推广噻嗪类利尿剂，这只会让临床医生们处方更多的氢氯噻嗪。可以看到在过去的几十年氢氯噻嗪的使用大量增长。一项数据显示，初始使用氢氯噻嗪的处方比例从2002年的41.9%增加到了2007年的61%。在美国弗吉尼亚州，氢氯噻嗪的处方量是氯噻酮的20倍。Franz认为这给出我们第六个提示：氢氯噻嗪被不当推广了。
根据以上几个方面，我们可以得出一个简单的结论：由于缺乏12.5~25 mg/d氢氯噻嗪对于预后的数据、降压疗效的不足以及服药依从性低，氢氯噻嗪并不适合作为一线降压治疗药物。鉴于氢氯噻嗪种种自身缺陷，该药逐渐退出临床已不可避免。
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