问题：较高剂量（最高300 mg/d）的氯吡格雷对CYP2C19功能缺失基因型的患者治疗应答有何影响？
方法：ELEVATE-TIMI 56是一项多中心、随机双盲试验，纳入32个地区的333例心血管疾病患者并检测其基因型。给予氯吡格雷4个疗程，每个疗程约14天，其维持剂量取决于基因型。其中247例未携带CYP2C19*2缺失功能等位基因的患者服用氯吡格雷75和150 mg/d（各2个疗程），86例携带者（80例杂合子，6例纯合子）接受75、150、225和300 mg/d。主要结局指标为血小板功能检测结果（血管扩张刺激磷蛋白［VASP］磷酸化和VerifyNow P2Y12分析）和不良事件。
结果：以75 mg/d治疗时，CYP2C19*2杂合子的治疗中血小板反应性显著高于非携带者（平均VASP血小板反应性指数［PRI］：70.0% vs. 57.5%，平均VerifyNow P2Y12反应单位［PRU］：225.6 vs. 163.6；2种比较P均<0.001）。在CYP2C19*2杂合子中，剂量增加至300 mg/d可显著降低血小板反应性，VASP PRI降至48.9%，PRU降至127.5（P均<0.001）。52%的CYP2C19*2杂合子在服用75 mg氯吡格雷时为无应答者（≥230 PRU），而服用225或300 mg剂量时仅10%为无应答者（P均<0.001）。氯吡格雷225 mg/d可降低CYP2C19*2杂合子的血小板反应性至非携带者服用75 mg标准剂量时的水平（血小板反应性平均比率，VASP PRI 0.92， PRU 0.94）。
结论：在稳定型心血管疾病患者中，CYP2C19*2杂合子服用225mg/d的3倍维持剂量氯吡格雷可获得与非携带者服用75 mg剂量相当的血小板反应性，但CYP2C19*2纯合子服用最大剂量300 mg并不能获得相当程度的血小板抑制。
观点：这项研究提示，对于CYP2C19*2杂合子的心血管疾病患者采用≥225 mg维持剂量的氯吡格雷可获得与非携带者服用75 mg相当的血小板反应性。需进一步行深入研究以确定在CYP2C19*2杂合子中采用这种较高剂量的氯吡格雷能否转化为更好的临床预后。（Debabrata Mukherjee， MD）
JAMA 2011;306:2221-2228.