张奇 上海交通大学医学院附属瑞金医院
支架血栓的定义
2007年，美国学术研究协会（ARC，Academic Research Consortium）为规范冠状动脉支架血栓的定义标准，提出了支架血栓事件的定义及时相分期（表1）。需要指出的是，在无急性冠状动脉综合征（ACS）临床表现的情况下造影发现的支架阻塞（静息性阻塞）并不纳入明确的支架血栓范畴。
支架血栓的发生通常会导致急性的临床事件，包括心肌梗死（MI）或猝死的发生，死亡率高达23%~45%。ARC定义为评价冠状动脉支架血栓的临床试验提供了一个统一的标准，有助于避免因评价终点不同导致不同研究间缺乏可比性的问题；同时，该定义也为临床工作者诊断支架血栓提供了明确标准，具有重要现实意义。
支架血栓的临床发生率
根据ARC定义，Daemen等人的研究结果表明，与裸金属支架（BMS）相比，雷帕酶素洗脱支架（SES）术后30天??3年内明确的支架血栓发生率年增长为0.6%，3年时为2.9%。在随后的5年随访中，其增加风险仍持续存在。
众多临床研究和荟萃分析结果表明，DES术后1年内支架血栓的发生率与BMS并无显著差异。但对于DES术后长期的支架血栓发生率问题，研究结果均提出一定顾虑，各项研究报告的结果也不尽相同。Wenaweser等报告在两个中心进行的队列研究临床随访4年结果，发现4年累积明确的ST发生率为3.3%，年发生率为1%。术后30天??4年间支架血栓的发生风险稳定保持在0.53%（95%CI:0.44~0.64），其中应用紫杉醇洗脱支架（PES）是晚期支架血栓发生的独立风险（HR 1.67，95%CI:1.08~2.56）。Stettler等人针对DES术后长期预后的荟萃分析结果表明，DES术后死亡率与BMS相似。SES vs. BMS，PES vs. BMS及SES vs. PES，术后死亡风险比（HR）分别为1.0（95%CI:0.82~1.25）、1.03（95%CI:0.84~1.22）和0.96（95%CI:0.83~1.24）。三种支架中，SES术后MI发生率最低（与BMS相比：HR 0.81；95%CI:0.66~0.97，P=0.03；与PES相比：HR 0.83；95%CI:0.71~1.00，P=0.045）。4年随访表明，明确的支架血栓的发生率在3种支架间无显著差异，但PES晚期明确ST发生率明显增加（与BMS相比：HR 2.11；95%CI:1.19~4.23，P=0.017；与SES相比：HR 1.85；95%CI:1.02??3.85，P=0.041）。另外，同样与BMS相比，SES在降低TLR方面的效应更为显著（HR 0.70；95%CI:0.56~0.84，P=0.0021）。Kimura等人对10 778例术后接受双重抗血小板药物治疗的日本患者的观察性研究结果表明，SES支架术后30天、1年及2年的支架血栓发生率分别为0.34%、0.54%和0.77%。
在2011年TCT会议上，Waksman报告了DESERT（Drug-Eluting Stent Event Registry of Thrombosis）研究的最新结果，表明绝大多数DES血栓发生在置入1年以后（75%），并可持续至术后7.3年。晚期支架血栓的患者临床表现危重，66.9%为急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）、22%为非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）。另外，30%的患者在发生支架血栓事件时仍在应用双重抗血小板治疗，院内和1年死亡率在支架血栓的患者中分别为3.8%和1.67%。
佐他莫司洗脱支架（ZES）和西罗莫司洗脱支架（EES）是目前上市的第二代DES。研究表明，与BMS相比，在安全性和降低TLR上两种支架取得了较好的平衡，尽管术后的晚期管腔丢失率高于既往的SES和PES。ENDEAVOR Ⅲ研究结果表明，ZES术后30天、1年和2年明确支架血栓的发生率为0.34%、0.54%和0.77%，其中极晚期支架血栓的发生率仅为0.23%。EES已经成为国际上目前广泛使用的第二代DES，SPIRIT Ⅳ研究数据表明，与PES相比，EES显著降低术后1年MI（1.9% vs. 3.1%，P=0.02）和支架血栓（0.17% vs. 0.85%，P=0.004）的发生率。
支架血栓的发生机制和原因
总体来讲，导致支架血栓的发生因素包括：支架扩张不良、聚合物涂层断裂、支架金属或聚合物载体导致的炎症及术后血管内皮化延迟或不良。这些因素可导致血小板聚集及纤维蛋白在DES内沉积。尸检研究发现，以再次内皮化不完全和纤维蛋白持续存留为特点的愈合延迟是DES术后发生支架血栓的重要内因。另外，血管镜检查也同样提示，支架内内皮化不全与支架血栓的发生具有相关性。但对于真正导致支架血栓的原因目前还未明确，毕竟这是一小概率事件。既往针对DES术后发生支架血栓原因的探讨主要集中在药物及聚合物涂层导致的内皮化延迟及慢性炎症这两方面，但近年来支架内新生动脉粥样硬化斑块破裂导致急性血栓事件也正被逐渐重视。
Takasi在2011年TCT会议上关于支架血栓的报告中指出，应用OCT检查发现，早期支架血栓的发生，无论是BMS还是DES，均可能与支架扩张不良、组织脱陷、支架未完全贴壁及微小撕裂片相关。BMS置入术后极晚期支架血栓的发生可能与支架内新生组织、动脉粥样硬化斑块的破裂相关；DES置入术后内皮愈合延迟及动脉粥样硬化组织变化加速导致的晚期获得性支架贴壁不良，可能是导致DES血栓事件的主要原因。另外，双重抗血小板治疗中断可能与早期及晚期支架血栓发生均相关。对于由于新生动脉粥样硬化斑块破裂导致的支架血栓，强化他汀类药物治疗更有必要和也更为重要。
Nakazawa等的最新研究指出，DES术后新生内膜动脉粥样硬化进程较BMS更快。并且支架术后的新生内膜，通常富含脂质核心。尸检发现DES术后支架金属支柱周围具有特殊的纤维素沉积和超敏反应。RESTART研究结果发现，胰岛素依赖型糖尿病及透析治疗患者发生晚期和极晚期支架血栓的风险显著增加。另外，内膜明显增生和管壁深层钙化也是发生晚期支架血栓的重要因素。
与支架血栓发生相关的操作因素包括：较小的最终管腔内径（支架贴壁不良或扩张不良）、支架长度、术后持续的冠状动脉慢血流、置入多个支架、正性重构、管壁撕裂、病变段覆盖不全和晚期获得性支架贴壁不良等。
另外，患者及病变本身某些特征也可能增加术后支架血栓事件的发生率，包括基础左心室射血分数降低、糖尿病、肾功能不全、高龄及ACS患者等。
除了操作和患者本身因素外，器械本身也与支架血栓事件发生有一定的关系。支架支柱的厚度、聚合物涂层的类型是其中的重要因素。既往研究已指出，第一代SES的不可腐蚀性聚合物涂层可促发动脉血管壁慢性嗜酸性粒细胞的浸润，提示了超敏反应的发生和存在。但聚合物导致的炎症和支架血栓之间的联系仅在非常少的一部分尸检患者中被发现，其临床意义还有待于进一步深入研究。另外，第一代DES所应用的药物，包括雷帕酶素和紫杉醇，均能有效抑制平滑肌细胞增殖及后续的内膜增生，但也在一定程度上促进组织因子的表达，后者可能在局部微环境中增加促血栓效应，特别是在ACS的患者中。与支架血栓事件发生相关的因素可参见表2。
现有第二代DES均选用了厚度更薄的合金材料作为支架平台，同时也应用了新型聚合物作为药物载体，如XIENCE Ⅴ、Endeavor支架。现有临床研究的数据表明，第二代DES在术后安全性方面的表现优于第一代DES，支架血栓事件的发生率明显降低，提示了器械本身的改进也是降低支架血栓这一不良事件风险的重要措施。
双重抗血小板药物治疗和支架血栓
DES术后双重抗血小板治疗已成为临床规范，目前各项指南均推荐在DES术后联合使用阿司匹林和氯吡格雷至少1年。对于1年以后是否需继续使用双重抗血小板治疗目前尚有分歧。美国FDA最近建议延长试用期限，但也有研究表明延长氯吡格雷使用时间并不能降低支架血栓的发生风险。
2011年TCT会议上，Mehran报告了PARIS注册研究结果，在现实治疗中有约2.0%的患者在术后30天停止了双重抗血小板治疗，其中69%中断抗血小板治疗是由于不能依从（61%）或出血（32%），19%是由于外科手术需要，另有12%是由于医生建议。在这些患者中，死亡、MI、明确或可能的支架血栓的发生率明显增加。
Hermiller的报告针对某些DES是否能早期停用双重抗血小板药物进行了讨论。他分析了第二代DES（XIENCE V）各项临床研究数据，包括SPIRIT Ⅲ、SPIRIT Ⅳ、XIENCE USA及相关综合分析。SPIRIT Ⅲ的研究结果提示，无论是XIENCE Ⅴ还是TAXUS支架，术后6个月内停用双重抗血小板治疗均可导致支架血栓的发生率增加，但对于置入XIENCE Ⅴ支架的患者，术后6个月停用噻氯吡啶类药物和持续应用至术后3年相比，支架血栓的发生率相似。SPIRIT Ⅳ的研究结果同样表明，接受EES患者术后6个月停用双重抗血小板治疗，支架血栓仍是极低概率事件。XIENCE USA研究结果也同样提示，EES术后一个月内终止双重抗血小板治疗，支架血栓的发生风险明显增加，30天后停用双重抗血小板治疗相对安全。最终的综合分析纳入了13 259例接受EES的患者，2年累积支架血栓的发生率为0.74%。术后30天停用双重抗血小板治疗显著增加支架血栓事件的发生，但30天后停用双重抗血小板治疗，支架血栓事件并无增加。
针对血小板抵抗和支架血栓，Stone在2011年TCT会议上报告了ADAPT-DES研究，结果表明，应用ADP拮抗剂后，绝对和相对的血小板抑制水平是术后30天发生支架血栓的独立预测因素。但基线血小板P2Y12反应及阿司匹林、双重抗血小板治疗后总体血小板反应与术后30天支架血栓的发生并无相关性。研究数据提示，更强效的抗血小板药物可降低术后30天支架血栓的发生，这与TRITON-TIMI 38及PLATO研究结果相一致。血小板功能测定，由于其中性的敏感度和特异性，对于预测支架血栓这一小概率事件，在临床应用中的价值有限。但对于糖尿病及ACS患者，测定血小板活性对于预测术后30天支架血栓有一定的临床价值。
支架血栓，无论是来自BMS或DES，尽管其总体发生率较低，但带来的临床预后都是灾难性的。BMS术后支架血栓发生时间往往较早，但DES术后支架血栓风险往往持续存在，后者可能与术后内皮化延迟及愈合不良相关。造成支架血栓的因素是多方面的，包括操作、患者、器械本身及术后用药等。随着研究手段及方法的不断深入、器械的改进和药物方案的规范，支架血栓的问题有望将来得到进一步解决。
[下一页] [1] [2]