血管腔内超声评估冠状动脉粥样硬化斑块：瑞舒伐他汀与阿托伐他汀疗效对比（SATURN）
The Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin versus Atorvastatin (SATURN)
背景：他汀治疗通过降低LDL-C，可预防心血管（CV）事件以及延缓冠状动脉粥样硬化进展。但尚无研究评估强化他汀治疗或最大剂量的不同他汀类药物逆转动脉粥样硬化斑块的疗效。
目的：运用IVUS检测比较2种常用的强效他汀——瑞舒伐他汀40 mg/d或阿托伐他汀80 mg/d对冠心病患者动脉粥样硬化病变负荷的影响。
方法：一项随机、双盲、平行分组、多中心IIIb期临床试验，入选215家中心1385例动脉造影证实的冠心病患者，随机分配接受瑞舒伐他汀40 mg/d或阿托伐他汀80 mg/d治疗24个月。主要终点是单支冠状动脉>40 mm节段内以IVUS评估的斑块体积百分比（PAV）的变化。其他观察指标包括斑块总体积（TAV）变化、血脂和生化检测，以及24个月治疗期间的安全性和耐受性。
结果：2种强效他汀逆转了冠状动脉动脉粥样硬化病变。40 mg瑞舒伐他汀组主要终点PAV的降低数值高于阿托伐他汀80 mg组，但未达统计学差异（-1.22% vs. -0.99%，P=0.17）；而在女性（P=0.01）、基线LDL-C≥平均值（P=0.02）、基线HDL-C≥平均值（P=0.02）和治疗后HDL-C≥平均值（P=0.03）的亚组中，瑞舒伐他汀组PAV降幅均显著高于阿托伐他汀组。瑞舒伐他汀组次要终点TAV的降低显著高于阿托伐他汀组（-6.39 mm3 vs. -4.42 mm3，P=0.01）。瑞舒伐他汀组TAV逆转（71.3% vs. 64.7%，P=0.02）和PAV逆转的比例（68.5% vs. 63.2%，P=0.07）均高于阿托伐他汀组。2组之间预设的血脂指标存在显著差异（图1）：
◆ 瑞舒伐组他汀治疗后LDL-C水平低于阿托伐他汀组（62.6 mg/dl vs. 70.2 mg/dl，P<0.001）
◆ 瑞舒伐他汀组达到LDL-C<70 mg/dl的患者比例高于阿托伐他汀组（72.1% vs. 56.1%，P<0.001）
◆ 瑞舒伐他汀组治疗后HDL-C水平显著高于阿托伐他汀组（50.4 mg/dl vs. 48.6 mg/dl，P=0.01）
◆ 瑞舒伐他汀组治疗后总胆固醇水平低于阿托伐他汀组（139.4 vs. 144.1 mg/dl，P<0.006）
两种强效他汀长期应用不良事件发生率均极低，安全性、耐受性良好：
◆ 肝酶升高在阿托伐他汀组更常见，ALT升高>3×ULN的发生率高于瑞舒伐他汀组（2.0% vs. 0.7%，P=0.04）
◆ 阿托伐他汀组有4例患者肌酶升高超过10×ULN，瑞舒伐他汀组1例
◆ 治疗后HbA1c升高的百分比，阿托伐他汀组高于瑞舒伐他汀组（0.09% vs. 0.05%）
◆ 蛋白尿在瑞舒伐他汀组较阿托伐他汀组更常见（3.8% vs.1.7%，P=0.02）
◆ 瑞舒伐他汀组和阿托伐他汀组对肾功能的影响相似（肌酐>ULN：3.3% vs. 3.0%）
结论：2种强效他汀均显著逆转了动脉粥样硬化斑块，如此高的斑块逆转比例前所未有，且安全性耐受性良好；更多地降低LDL-C带来更好的斑块逆转效果。SATURN研究结果为进一步探讨不同他汀类药物在动脉粥样硬化治疗上的差异提供了新的依据。
SATURN试验的临床启示——SATURN试验指导委员会主席/ACC前任主席
Steven E. Nissen教授专访
◆ 新指南要求选用强效他汀实现更严格的LDL-C目标值
2011 ESC/EAS血脂异常管理指南对LDL-C目标值做出更严格要求，如对极高危人群要求将LDL-C降至<70mg/dl或至少降低50%。近年大量研究一致显示将LDL-C降至更低水平产生更好的结局。而只有特定剂量的特定他汀药物才能达到这一目标。多数患者使用强效他汀可以达到<70mg/dl的LDL-C目标值，对极高危患者，这是非常有价值的。
◆ “LDL-C目标值越低越好”可能在70 mg/dl以下仍然成立
SATURN试验结果显示，瑞舒伐他汀40 mg治疗后LDL-C平均水平显著低于阿托伐他汀80 mg，且HDL-C水平显著高于阿托伐他汀组。基于试验的主要终点PAV在2组间无统计学差异，我们不能说达到62 mg/dl的LDL-C水平比70 mg/dl更好；然而一个有趣的发现是，次要终点TAV达到了统计学差异（P<0.01），因此，60 mg/dl的LDL-C水平有可能的确比70 mg/dl更好，需要积累更多研究数据以明确回答这一问题。
SATURN试验中，高达65% ~70%的患者在2年随访末期均显示斑块负荷降低，既往任何试验均未观察到如此大比例的病变逆转（图2）。现代研究表明，全面控制危险因素并实施强化他汀治疗，达到最佳LDL-C水平，可逆转大多数患者的冠心病病变。SATURN试验再次支持强效他汀大幅降低LDL-C的策略。
SATURN试验结果将大大增强医生管理冠心病的信心——SATURN试验首席研究者Stephen J. Nicholls博士专访
◆ 动脉粥样硬化斑块逆转可以转化为临床结局的改善
我们对斑块和临床结果之间的相关性观察了多年。非常明确，斑块越多，随着时间推移斑块进展越明显，发生CV事件的风险就越高。基于过去几年中我们进行的IVUS研究数据，我认为在SATURN试验中观察到的结果再次使医生和患者确信，使用最高剂量的他汀非常安全，耐受性好，且对血脂水平有非常好的调节作用，达到非常低的LDL-C水平和更好的HDL-C水平，从而逆转斑块，这与患者非常低的事件发生率显著相关。这一结果将大大增强医生管理冠心病的信心。
◆ 不同他汀之间存在差异
SATURN研究的主要目的是对瑞舒伐他汀和阿托伐他汀进行头对头比较。我们观察到2组血脂水平出现显著差异，瑞舒伐他汀治疗达到了更低的LDL-C和更高的HDL-C水平；对于主要终点，2种他汀均实现了斑块逆转而无显著差异，次要终点有统计学差异。这些结果使我们认识到2种他汀间存在的差异，为医生治疗冠心病患者时选择用药提供了重要信息。
在基线以及治疗后HDL-C水平更高的亚组中，瑞舒伐他汀组PAV的逆转似乎优于阿托伐他汀组。是否更多的功能性HDL-C促使病变更大程度逆转，需要做更多研究以更好地理解这些发现。
◆ 高剂量他汀可以达到更多获益和安全性的统一
瑞舒伐他汀组所达到的LDL-C水平的大幅降低，是SATURN试验最根本的意义。医生都非常乐于为冠心病患者处方他汀，但很少会增加剂量。指南建议的LDL-C目标水平越来越低，越来越多的患者需要将LDL-C降至<70 mg/dl，但常规剂量他汀难以达到这一目标。医生和患者都不愿服用更高剂量的他汀，他们担心药物的安全性，甚至质疑这样做能否增加获益。SATURN试验结果表明最高剂量他汀是安全的，同时使LDL-C和HDL-C都达到了我们所期望的水平，并逆转了动脉壁上的大量斑块。这些结果为医生管理冠心病患者提供了重要信息，使用高剂量他汀是安全的，可使更多患者达标，获得更多机会逆转斑块。
SATURN研究的科学意义
胡大一 北京大学人民医院
◆ SATURN试验结果从影像学角度支持了将LDL-C降至更低
2011年ESC/EAS血脂异常管理指南要求将极高危患者LDL-C降至70 mg/dl以下。既往一系列研究包括使用阿托伐他汀80 mg的研究，都没有能够使LDL-C降至70 mg/dl以下。在SATURN试验中，阿托伐他汀80 mg仍然没有达到70 mg/dl以下，而瑞舒伐他汀40 mg使LDL-C降低达到62 mg/dl，同时显示出更强的逆转斑块作用。SATURN试验结果从影像学角度，也进一步支持了将LDL-C水平降至70 mg/dl以下。
◆ SATURN研究的科学意义
SATURN试验主要的科学意义在于提示我们，把LDL-C降得更低一些，斑块逆转会更明显。SATURN是第一次观察到如此大比例患者实现斑块逆转的临床试验，对医生和患者都是令人振奋的消息。意义之二是告诉我们，即使已经使用阿托伐他汀的极限剂量80 mg，治疗还有改善的余地，如果使用瑞舒伐他汀40 mg使LDL-C进一步下降，可以看到斑块逆转趋势以及LDL-C水平和斑块负荷下降的线性关系进一步延续。第三，瑞舒伐他汀40 mg使LDL-C降至目前最低的水平，仍有1/3的患者斑块仍然进展，还有很多未知数需要继续探索。这是SATURN试验主要的科学意义。
当然，应该强调的是高危患者强化降脂是指LDL-C达标而非每位患者均使用最大剂量的他汀，尤其对亚洲包括中国人群，需要探索最适宜的他汀剂量。
斑块逆转对人类是一个很大的激励，SATURN试验使我们认识到动脉粥样硬化疾病可逆，从而增强我们控制动脉粥样硬化病变的信心，鼓励患者长期持续用药。
强化他汀治疗可安全实现多重获益
霍勇 北京大学第一医院
◆ 他汀的总体安全性毋庸置疑
SATURN试验结果鼓励临床医生针对动脉粥样硬化斑块的消退来选择使用大剂量他汀类药物。不仅SATURN研究，既往大量研究都证实高剂量他汀，包括40 mg的瑞舒伐他汀和80 mg的阿托伐他汀的安全性都是毋庸置疑的。除了个别他汀制剂，如拜斯亭事件已使其退出市场、辛伐他汀80 mg因增加肌病风险受到FDA警告，总体来讲他汀的安全性不成为问题。
SATURN研究中2种他汀的不良反应均低，且瑞舒伐他汀40 mg肝酶升高和HbA1c升高的发生率更低于阿托伐他汀组。实际上这些影响在他汀使用过程中微乎其微，迄今也并无证据表明他汀对HbA1c的影响会带来任何不利的临床后果。他汀的安全性通过SATURN研究更进一步得到了证实。
◆ 强化他汀治疗多重获益
SATURN试验证实强化他汀治疗可以多方面获益。大量研究证实对高危人群给予强化降脂能够减少CV事件，获益非常明显。本试验中2种药物都显示出逆转动脉粥样硬化斑块的效果，同时瑞舒伐他汀降低LDL-C的幅度优于阿托伐他汀，这可能是导致斑块逆转更明显的原因之一。如果纳入更大的样本量、进行更长时间的随访，有可能使PAV的变化显示出有统计学意义的差异，但总体而言2种治疗效果相当，得出的是一种双赢、等效的结果，这样理解更为合理。
选择强效他汀实现斑块逆转
黄峻 南京医科大学第一附属医院
◆ 临床处方时要选择强效降低LDL-C的他汀
降低LDL-C是目前冠心病一级和二级预防最主要的手段，在降低LDL-C时首选的药物很重要。我们已知一种他汀的起始剂量大概能使LDL-C降至何种水平，剂量加倍只能使降幅增加6%左右。所以如果首选的药物起始剂量降低LDL-C水平有限，增加剂量也未必能达到指南要求。因此临床处方时应选择强效降低LDL-C的他汀，如瑞舒伐他汀和阿托伐他汀。SATURN试验也表明这2种他汀都能强效降低LDL-C，也有一定的升高HDL-C的能力。结合既往研究数据，这样的降幅的确可能使斑块逆转，更重要的是可能使临床事件减少。
◆ 逆转斑块是临床医生向往的目标
2005年以来他汀防治冠心病的研究发现，降低LDL-C水平不但可以降低CV事件风险，而且如果LDL-C降幅达到50%左右，就有可能逆转斑块。而逆转斑块是临床医生极其向往的一个目标。过去认为动脉粥样硬化斑块是不断进展的病变，能够延缓其进展就是很好的效果，而如能进一步实现逆转，那么未来前景是非常光明的。SATURN试验表明，应用比较强效的他汀有可能逆转斑块，也提示临床医生在临床实践中选择强效他汀，可以达到逆转斑块的目的，从而使临床事件进一步降低。
SATURN研究解析——严晓伟教授对话SATURN试验
指导委员会成员Christie M. Ballantyne教授
《国际循环》：您认为SATURN试验结果对临床医生的日常实践会产生何种影响？
Ballantyne教授：SATURN试验结果将鼓励临床医生更积极地使用他汀治疗。亚洲患者可能对药物更敏感，使用10 mg剂量可能达到和欧美人群应用20 mg同样的LDL-C水平。据此推断，亚洲患者使用瑞舒伐他汀20 mg就可能实现斑块逆转，正如试验中欧美人群40 mg瑞舒伐他汀逆转斑块的结果。
严晓伟教授：在中国对ACS和冠心病合并糖尿病患者要求将LDL-C降至80 mg/dl以下，但达标率非常低。SATURN试验使我们认识到强化他汀治疗以降低LDL-C对逆转斑块非常有帮助。这一结果会推动中国医生更积极地实施他汀治疗以降低LDL-C。
《国际循环》：2011年ESC/EAS血脂异常管理指南对LDL-C治疗目标值做出了更严格的要求，尤其对极高危患者，要求将LDL-C降至70 mg/dl以下或至少降低50%。但实际上并非所有他汀均能达到这一要求。在临床实践中，医生应如何选择他汀以促使LDL-C达标？
Ballantyne教授：首先应明确患者的危险分层。对此我会将问题尽量简化，如果一位患者明确存在冠状动脉粥样硬化或发生过任何事件，就应该给予强化治疗策略。ACC指南要求目标值为LDL-C<100 mg/dl，但如果能够做到，那么达到<70 mg/dl或如ESC指南的要求至少降低50%无疑是更合理的。所以首先要确定患者的危险分层，然后设定目标值。其次是选择能够使患者达标的他汀药物，将LDL-C降至<70或80 mg/dl或降低50%，都要求非常有效的药物。
严晓伟教授：中国他汀治疗率非常低，在冠心病患者中他汀治疗率仅达到1.7%。中国最常使用的是辛伐他汀和阿托伐他汀，瑞舒伐他汀在中国上市较晚。现在我们拥有了瑞舒伐他汀，我认为未来我们会更多使用强效、甚至较高剂量的瑞舒伐他汀以更有效降低LDL-C。
《国际循环》：SATURN试验结果对我们更好地理解他汀逆转斑块的机制有何帮助？
Ballantyne教授：设计本试验是由于瑞舒伐他汀降低LDL-C及ApoB和升高HDL-C及ApoA1的效果更强。结果与假设和预期相一致：与阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀组治疗后LDL-C水平更低，HDL-C水平更高，LDL-C/HDL-C比率更佳。2组均逆转了PAV，瑞舒伐他汀呈获益更大的趋势；且TAV的逆转幅度显著高于阿托伐他汀。总之，如果我们能够大幅降低致动脉粥样硬化脂蛋白（LDL、ApoB）就可能逆转动脉粥样硬化斑块，同时升高HDL-C当然也是有益的。
严晓伟教授：降低LDL-C对患者和斑块都是有益的，HDL-C的问题还需要探索，这也是指南仍然聚焦于降低LDL-C、而尚未将HDL-C设为干预靶点的原因。选择强效降低“坏”胆固醇的他汀仍是我们应坚持的原则。
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