赵连友 第四军医大学唐都医院
2002年卫生部新闻办公布中国高血压控制率为6.1%，经过近十年的努力，目前约为10%，此低控制率与欧美国家相比有明显差距。大量文献报道，高血压得不到有效控制不仅会造成高血压患者心脑肾及血管等靶器官的损害，还会引起心脑血管相关疾病的发生和发展，并最终导致高血压相关疾病患者死亡率和自残率不断上升，严重危害人民的身心健康。为什么我国高血压控制率如此低下？总体来说，有三方面原因：国家在高血压防治方面的投入有待进一步加大，高血压患者的防治意识有待进一步加强；医务工作者对高血压的诊治水平有待进一步提高。特别是近年来国内外高血压基础研究和临床研究均取得了一些重要成果，高血压新知识、新理论、新观念不断出现，需要我们广大医务人员与时俱进，不断更新知识。《中国高血压防治指南2010版》近日已公布，其亮点问题很多，尤其是近年来大量循证医学表明，新的心血管危险因素出现导致了心脑血管疾病的发生和发展。其中，《中国高血压防治指南2010版》提出了一项新的心血管危险因素，这就是高同型半胱胺酸血症，目前已引起了学术界高度重视。研究表明，同型半胱胺酸（HCY）与高血压及心血管疾病关系十分密切。
一、心血管病的中国现象
众所周知，中国人群高血压、高血脂、高血糖患病率分别为18.8%、3%和10%。美国相应患病率分别为32%、31%和24%。由此看来，我国“三高”患病率明显低于美国。但是，我国脑卒中患病率与冠心病比率为10﹕1；而美国为1﹕1。即我国脑卒中患病率明显高于美国，而冠心病患病率明显低于美国。脑卒中是我国人口首位死亡原因，约占总死亡疾病谱的22.45%。有文献报道，2002年中国脑卒中发病率已是美国的212%。此外，近年来美国冠心病及脑卒中死亡率逐年下降，前者2005年较1950年降低21%，后者降低47%；但是我国脑卒中及冠心病死亡率均呈上升趋势，前者2005年较1985年上升138%，后者上升54%。流行病学资料显示，美国心脏病死亡率为脑卒中的4.5倍；中国脑卒中死亡率为冠心病的2.6倍。研究结果还表明，美国脑卒中死亡率下降幅度大于冠心病，中国的脑卒中死亡率上升幅度大于冠心病。由此可见，美国和中国心脑血管事件发生趋势存在显著差异。文献报道，在高血压控制完全一样的情况下，中国人群脑卒中与心肌梗死比例为6﹕1，欧美国家为1﹕1。2008年我国调查结果显示：脑卒中每年以8.7%的速度增长。为什么我国高血压、高血脂、和高血糖患者低于美国，但脑卒中患病率却明显的高于美国？这是心血管病的中国现象，也是值得我们深思的问题。为什么会这一现象呢？研究证实：我国人群HCY平均水平在10 mol/L以上，而美国人群HCY的水平低于10 ??mol/L。我国学者研究结果显示，当高血压人群的HCY水平得到控制后，心脑血管疾病特别是脑卒中患病率明显降低。文献报道，心血管风险与HCY水平呈正相关，HCY水平越高，心血管风险越大。由此可见，心脑血管疾病的中国现象出现与高同型半胱胺酸血症有关。
二、HCY与高血压及心血管疾病
《中国高血压防治指南2010版》明确指出高HCY是心血管疾病新的危险因素。2006年美国AHA指出，HCY的浓度高于10 mol/L称为高HCY血症。与西方国家高胆固醇普遍偏高不同，我国人群中HCY普遍增高。有研究指出，观察我国635例正常老年人HCY平均为11.6 ??mol/L，高血压患者组279例，HCY平均水平达到13.7 mol/L；脑卒中患者组HCY平均为14.8 mol/L；冠心病患者组HCY水平平均为15.4 mol/L。由此可见，伴有其他心血管危险因素时，HCY的水平会更高。这进一步提示，高HCY是心血管疾病的危险因素。此外还有研究表明，高胆固醇、高HCY、高血糖、高尿酸和高血压这五种心血管危险因素相对危险度分别为1.8、 2.2、 1.7、 2.0、 6.8。此结果提示，高HCY的心脑血管危险度仅次于高血压，居第二位。我国学者对39 165例患者高血压和不同水平HCY协同增加心脑事件风险的观察研究平均随访观察6.2年。结果显示，HCY水平＜10 mol/L、HCY在10~20 mol/L之间和HCY＞20 mol/L水平者，心脑血管事件风险分别为1、2.2、3.7；而脑卒中死亡风险为1、3.9和5.7。这进一步说明，高HCY血症是心脑血管的危险因素。有学者研究结果显示，HCY水平与心脑血管事件风险成正相关。心脑血管病的中国现象显示，高HCY可导致心脑血管疾病发生和发展，特别是高HCY与高血压及脑卒中关系更为密切。
有人对我国六大城市高血压患者HCY水平变化进行研究，结果表明，男性患者HCY增高者占91%，女性患者占63%，平均为75%，即大多数高血压患者并发高HCY，这表明高血压与高HCY密切相关。近年来，有学者提出一个全新的概念，将原发性高血压患者伴有血浆HCY增高者，定为H型高血压（H-type Hypertension）。文献报道，H型高血压是心脑血管疾病极高的危险因素，可使心脑血管风险增加28倍，明显高于伴有吸烟和高胆固醇病史的高血压患者。
大量临床资料显示，HCY水平与冠心病患者生存率密切相关。设当HCY小于9.0 mol/L时，生存率为1；则HCY在9.0~14.9 mol/L、15.0~19.9 mol/L、大于20.0 mol/L时，生存率分别为0.9、0.8和0.65。HCY水平对冠心病死亡率有着明显的影响。我国学者的研究结果更进一步证实了这一观点：在研究HCY水平与冠状动脉病变范围关系的问题时，发现冠状动脉正常者血浆HCY为10.5±0.4 mol/L，单支病变、双支病变和三支病变血浆HCY水平分别为15.2±1.8 mol/L、17.4±2.0 mol/L、19.5±1.9 mol/L。由此看出，HCY水平会影响冠心病患者病变的范围，HCY水平越高，冠状动脉病变的范围越大。此外，阜外心血管病医院报告对1823例初发脑卒中患者追踪观察4.5年的结果显示，高HCY患者心脑血管事件再发风险上升为54%；高HCY还能显著增加初发脑卒中患者的复发风险达74%，故认为高HCY是脑卒中复发的独立危险因素。高HCY血症不仅导致心脏及脑血管病变的发生和发展，而且目前的研究还证实高HCY血症会对肾脏产生不良影响。Hoore等人研究指出，HCY是独立于高血压、糖尿病、肾功能障碍之外影响蛋白排泄的因素。在正常蛋白尿（n=840）的研究中，随访观察了六年，HCY 19 mol/L比HCY 9.1 mol/L者微蛋白尿风险增加5倍。还有人对比研究了正常人和慢性肾功能障碍患者HCY水平的变化，指出慢性肾功能衰竭的患者HCY水平为24.4 mol/L，而正常人群HCY水平为7.4 mol/L。由此可见，肾功能不全与HCY水平增高密切相关。
综上所述，不难看出，高HCY血症与心血管疾病的发生和发展有密切关系。高HCY血症可导致心、脑、肾和血管等靶器官损害的发生和发展。故国内外学者均认为高HCY是心脑血管疾病的危险因素。已有大量循证医学证实了这一观点，故《中国高血压防治指南2010版》增加此项内容，确认高HCY为心血管危险因素。
三、HCY致高血压及损害心脑血管的机制
众所周知，高HCY血症可损害心、脑、肾及血管，引起靶器官损害，甚至产生相关疾病，其作用机制一直是学术界关注的热点问题。近年来国内外研究结果表明，其与氧化应激反应、血管平滑肌细胞增殖、机体凝血和纤溶之间的平衡失调及动脉硬化有关。
文献报道，机体HCY水平增高可损害血管内皮细胞，导致一氧化氮水平下降，内皮素水平上升，结果导致动脉血管壁弹性蛋白的水解增强，引起血管弹性及顺应性下降。此外，高HCY血症还可引起动脉血管平滑细胞增殖，导致动脉血管壁增厚和血管弹性降低。由此还产生动脉血管舒张功能下降，最终导致动脉壁硬度增大，血管外周阻力增加，这也是引起高血压，特别是老年人收缩期高血压发生的原因之一。研究表明，75%的高血压患者伴有高HCY血症。其原因与去甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）活性下降有关。有研究指出，MTHFR的C677T位点有三种基因型：CT杂合型（50.4%）、CC重合型（24.8%）和TT突变型。值得注意的是，TT突变型可使MTHFR活性下降，导致HCY转化率降低，最终引起HCY的水平增高。为什么MTHFR活性下降会导致HCY转化率降低呢？这与机体叶酸代谢障碍有关。研究表明，食物中的蛋氨酸经过甲基化代谢，可产生HCY。在正常情况下，机体过多的HCY可经过再甲基化转化为蛋氨酸，降低机体内过多的HCY。但此过程必须有充足的甲基化四氢叶酸参与方能实现，当机体缺乏叶酸时，可影响HCY的代谢，产生高HCY血症。
四、抗高HCY血症的治疗对策
我国高血压控制率较低，原因很多，特别是与致高血压的危险因素没有得到有效控制有关。我国高血压并发高HCY患者占75%，目前已知，高HCY与高血压及心脑血管病发生和发展关系十分密切。因此，学术界十分重视抗高HCY的治疗。
已知叶酸可降低HCY水平。因此，人们设想采用双重因素干预措施治疗H型高血压及防治心脑血管疾病。一方面应用降压药物控制血压，另一方面应用叶酸降低高HCY血症。
叶酸防治H型高血压及心脑血管疾病的效果问题一直为人们所关注。目前已有临床研究证实，叶酸确实对其有防治效果。文献报道，我国林县3318例受试者，每日补充叶酸800 g，观察6年，治疗组脑血管病死亡率减少37%。另据报道，执行强化叶酸的美国和加拿大等国家，在1999~2002年，脑卒中死亡率每年分别下降2.9%和5.4%，而未服用叶酸的国家（英格兰）脑卒中死亡率无变化，这提示叶酸强化措施可降低HCY，进而降低脑卒中死亡率。HOPE2研究指出，叶酸治疗组脑卒中发生相对风险较安慰组降低25%。法国最新研究对2501例补充叶酸的受试者随访4.7年，结果表明，降低HCY治疗组脑卒中相对危险较安慰剂组低43%。目前，我国上市国家一类新药马来酸依那普利叶酸片就是根据双重干预思路开发的新药，针对性治疗H型高血压及防治心脑血管疾病。研究证实，ACEI类药物依那普利与叶酸组合的固定配方片剂既能降血压，又能降低HCY。此组合理论依据是高HCY可使硫化氢酶活性增强，导致硫化氢的水平下降，促使ACE活性增强，引起血管紧张素Ⅰ形成过多的血管紧张素Ⅱ，最终造成外周动脉血管收缩，血压升高，心脑血管受损。不难看出，HCY与ACEI有密切关系，硫化氢在其中起重要作用。这样的患者应用ACEI类药物依那普利可阻断ACE的作用，减少血管紧张素Ⅱ的生成，使过度收缩的动脉血管得到一定程度的舒张，引起血压一定程度的降低。文献报道，依那普利叶酸片治疗H型高血压的临床效果比单纯应用依那普利降压效果好（65.1% vs. 45.8%）。
目前认为，采用双重干预措施治疗H型高血压及防治心脑血管疾病有重要的临床价值。我国在十二五期间已立项进一步重点研究此问题。