林善锬 复旦大学华山医院肾病科
组织（局部）RAS
随着分子生物学的进步发现除传统器官（即肾素从肾，血管紧张素原从肝，血管紧张素转化酶从肺等）为RAS成分所在地外，其他许多部位也有。这些异位成分基因表达的控制和经典成分可完全不同，例如压力高对肾脏入球小动脉颗粒细胞的肾素起抑制作用、但对大多数其他部位却是促进作用。葡萄糖浓度改变对肝脏血管紧张素原表达影响不大，但却可大大促进近端肾小管处的表达。这些非经典部位RAS成分改变结果，与临床上一些病变过程大致相符。从此确定了局部RAS的地位。
经过实际测定，一些组织中血管紧张素II（AngII）的浓度大大超过血浆中的浓度。例如：肾脏间质的AngII是血浆的80倍以上，心脏中则大约3~8倍。尤其令人注意的是：在一些病理背景下，这种差异可更大。例如糖尿病时，心肌间质AngII可比非糖尿病者高10~20倍。ACEI/ARB对肾间质AngII抑制尚达不到1/3。因此，目前所推荐的用来降低血压的RASB剂量对于组织的RAS抑制是不对称的，这可能是目前用药效果不满意原因之一。
RAS各成分的交互作用和新成分的发现
除传统RAS成分外，还有很多新成分。例如多种酶可以把血管紧张素I（AngI）甚至血管紧张素原直接变成AngII。除转化酶I（ACE-1）以外，另一种与ACE-1功能完全不同的转化酶即ACE-2可导致生成Ang-7；血管紧张素受体除已被熟知的AT1、AT2外，还有AT1B，AT4R，Mas受体等，以及很多在AngII与其受体结合后发挥作用的调节信号蛋白。重要的是：上述各成分之间相互影响，抑制一个成分的短暂结果比较清楚，但日久之后，其他成分反馈后的综合结果十分复杂。例如应用ACEI用后可以激活非ACE通路产生AngII；ARB用后可导致AT2R上调；ACEI+ARB理论上能够更充分阻断AngII生成，却引起肾素和前肾素反馈性过多。RAS和其他许多参与相似病理过程的神经体液因子间也有十分密切的关系。由于其长期应用结果受多种病理背景影响，临床结果不如动物或细胞试验中得出的结论那么清楚。
肾素/前肾素及其受体
理论上不管肾素多高，下游（ACEI/ARB）阻断后其作用也就阻断。然而，肾素与其受体结合后不但大大提高水解血管紧张素原成为血管紧张素I的能力，更可以直接通过一些途径启动信号蛋白（以ERK-1/2 为主），从而不经过标准的AngII生成途径诱导产生与细胞增生、肥大有关的结果（图1 ）。在一些疾病如糖尿病肾病，视网膜病变时前肾素水平特别高，而糖尿病本身又容易激活ERK通路，所以后果特别严重。目前虽然有直接肾素抑制剂（DRI），但对肾素与受体结合的作用还不能完全阻断，可能是另一原因。
醛固酮
传统的醛固酮作用是调节钠重吸收、排钾、泌氢，近10 多年来认识到。除肾上腺小球带有合成醛固酮的关键酶（11βOHD2），其他多器官（例如心肌、肾小管上皮多段、肾小球系膜细胞、足突细胞、血管内皮下一些细胞）也有；这些异位合成的醛固酮被诱导出来后，可产生与纤维化密切相关的生物行为。临床上也观察到心、肾疾病时醛固酮水平与疾病严重程度平行，醛固酮受体阻断剂可改善心肌梗死预后等，都提示了它对钠、钾、氢以外的作用。传统上醛固酮的作用是通过细胞核内基因表达与钠代谢有关蛋白而影响钠钾代谢，该作用一般需要4~6小时；而导致纤维化后果的作用却可以短期启动，称之为非基因性作用（图2）。
RASB 用后并不能完全阻断醛固酮产生，因为血钾升高对醛固酮产生的刺激比AngII更敏感。理论上临床可以用盐皮质激素受体阻断剂改变这一过程，但还有其他问题。现在针对它们下游信号阻断，特别钠氢交换子1（NHE-1）的研究比较活跃，十分令人期待。
AngII与受体结合以后的复杂后期分子生物学过程 AngII一旦与AT1R结合，短期内就会转到细胞内。现代发现转入到细胞内的结合物可以重新分开，其中受体可以重新返回细胞膜表面，分离后的AngII又可以作用于细胞内一些含膜的结构，例如内质网上的受体；除由细胞外转入的AngII外，细胞还可以从邻近组织摄取AngII。在细胞内通过对钙离子有关通道蛋白作用，连锁启动其他信号途径导致病理后果。这些过程有的ACEI可以阻断，有的仅ARB可以阻断。有的二者都不能阻断。现在把参与AngII受体结合过程调节的蛋白统称为血管紧张素受体信号系统（Angiotensin Signaling Protein System），他们的调节有的受RAS本身情况影响，有的受其他细胞因子（如炎症介质）影响，还有的仅细胞表面物理环境（如牵拉刺激）就可以影响。因此不能简单认为ACEI/ARB 就可以解决一切。
综上所述， RAS研究还大有空间。现有RASB的不足，必然会激起更多的基础知识研究，并反过来会为RAS更全面阻断提供更好的药物。