李勇 复旦大学附属华山医院
non-HDL-C临床意义最大，应推广应用
non-HDL-C反映了目前公认的所有致动脉粥样硬化性脂蛋白颗粒的胆固醇水平
non-HDL-C即TC – HDL-C。新近的多项研究提示，富含甘油三酯的脂蛋白（包括极低密度脂蛋白「VLDL」及其残粒和中间密度脂蛋白「IDL」）同样具有显著的致动脉粥样硬化作用，甘油三酯并非直接致动脉粥样硬化，其通过降低HDL-C，增加sdLDL-C以及通过凝血系统功能改变导致和促进动脉粥样硬化进展和血栓栓塞性事件发生。non-HDL-C实际上是所有致动脉粥样硬化性脂蛋白的总和（图1），包括了LDL和TG的因素。
仅考虑LDL-C水平，可能低估心血管疾病危险。新近的研究表明，同样LDL-C水平时，以sdLDL-C增高为主的B型LDL人群，心血管疾病风险增加3倍。如果心血管疾病患者以B型LDL为主，则动脉粥样硬化进展速度较A型LDL为主者快2倍。B型LDL水平稳定的个体在低脂饮食后，其LDL-C、ApoB、小LDL下降幅度较A型者更大。因此，治疗后前者获益也更多。临床上也观察到，降低sdLDL-C后患者的获益通常独立于其他心血管危险因素，如年龄、吸烟、体重、血压。B型者小LDL数量的下降以及LDL尺寸的增大均较A型者明显。同样，可能升高甘油三酯水平的药物，如选择性和非选择性β受体阻滞剂，可使小LDL明显升高，而大LDL减少。因此，尽管总LDL没有变化，致动脉粥样硬化的强度却显著增大。
non-HDL-C预测冠心病事件的能力优于LDL-C
有研究表明，non-HDL-C预测冠心病事件的能力优于LDL-C。一项对1514例（男性73%）平均年龄61岁冠心病患者随访5年，记录他们的胆固醇水平及病史。发现在校正了其他危险因素（如年龄及吸烟）后，non-HDL-C是5年非致死性心肌梗死及心绞痛的强力独立预测因素，且比TC、LDL-C、TG及HD-C更强。在Lipid Research Clinics Program Follow-up Study中，对年龄40~64岁的2406男性和2056女性进行平均长达19年的随访观察，结果显示，不论男性和女性，基线non-HDL-C是心血管死亡的显著的强预测因素，明显优于LDL-C（表1）。EPIC-NorfolK研究在21 448非糖尿病非冠心病的40~79岁人群以及Emerging Risk Factors Collaboration对共计302 430例研究对象的68项长期前瞻性队列研究汇总分析均证实，non-HDL-C对心血管事件和心血管死亡均有超越LDL-C的预测价值，经校正，non-HDL-C是最强的预测心血管转归事件的血脂指标。
在降脂治疗与临床获益方面，non-HDL-C也显示出比LDL-C更大的优越性，TNT和IDEAL研究的事后分析提示，他汀降脂治疗中血脂指标变化预测临床获益方面，non-HDL-C较好。新近发表了一项纳入132 021例患者的30项降脂治疗随机对照研究的汇总分析表明，平均随访4.5年，他汀类药物降低1%的non-HDL-C，心血管危险降低1%、或者non-HDL-C降低25%，冠心病相对危险降低22%。该研究显示控制non-HDL-C近乎1∶1的巨大获益（图2）。
美国成人胆固醇治疗指南（ATP III）中将non-HDL-C列为LDL-C之后的次要治疗目标（表2），对LDL-C已经控制达标的患者，还需考虑进一步严格控制non-HDL-C，高危或极高危的患者应控制到non-HDL-C<100 mg/dl。最新发布的欧洲血脂异常处理指南明确指出，non-HDL-C可作为LDL-C之外的治疗控制靶标，对混合性血脂异常的患者更有临床意义。对心血管高危和极高危的患者，应将non-HDL-C分别降低至<3.3 mmol/L（130 mg/dl）和<2.6 mmol/L（100 mg/dl）。
non-HDL-C正常水平与降脂治疗目标值明确
non-HDL-C具有一个非常重要的优势，即在常规血脂检查后即可获得，其正常水平与降脂治疗目标值明确。多项研究充分证实其在心血管危险分层和降脂治疗中临床价值，能更全面反映包括LDL、HDL、IDL及VLDL等脂蛋白代谢变化。临床医生熟悉并容易理解，临床检测方便易行，不增加额外花费。
ApoB优于non-HDL-C，可作为最佳靶标
ApoB是致动脉粥样硬化脂蛋白的主要载脂蛋白
ApoB是致动脉粥样硬化脂蛋白（包括VLDL，IDL，LDL）的主要载脂蛋白除了HDL以外，各种脂蛋白VLDL、IDL及LDL颗粒中均基本只含有一个ApoB分子。ApoB的数量可准确反映血浆中致动脉粥样硬化的脂蛋白颗粒数量。小而密LDL水平显著升高时，测定ApoB可能具有特别的重要性。有流行病学研究表明，总ApoB对冠心病的相对危险程度大于LDL-C，因为ApoB是所有致动脉粥样硬化性脂蛋白的汇总。采用ApoB作为动脉粥样硬化的预测和干预指标更加准确和简明。
Quebec心血管研究中，经统计调整了LDL-C、甘油三酯、HDL-C和ApoB后，发现对小LDL与CVD的风险实际上没有影响。然而，如果合并其他危险因素，如ApoB增高，则显示出与小LDL相伴随的发病风险。有研究采用电子束CT扫描评估了723例无症状男性受试者，考察ApoB、LDL-C和non-HDL-C与冠心病或动脉粥样硬化严重程度的关系，结果显示，ApoB的预测作用最强，次之为non-HDL-C（图3）。The Bogalusa Heart Study也考察了ApoB与亚临床动脉粥样硬化的关系，在对1203例23~40岁的青年人群中进行横断面研究显示，ApoB和non-HDL-C同样具有提示动脉粥样硬化的价值。
对Health Professionals Follow-up Study中18 225例研究对象进行巢式病例对照研究，平均随访6年，结果表明，LDL-C、non-HDL-C及ApoB均可预测冠心病事件，但是ApoB是最强的冠心病预测因素。对Women’s Heart Study 中15 632例45岁以上的健康女性前瞻性随访超过10年的研究显示，ApoB具有至少和non-HDL-C一样强的冠心病预测价值。而Emerging Risk Factors Collaboration对共计302 430例研究对象的68项长期前瞻性队列研究汇总分析亦表明，ApoB对冠心病事件的影响与non-HDL-C相近。INTERHEART研究在全球52个国家收集了15 152例急性心肌梗死患者和14 820例健康对照者进行病例对照研究，结果发现，血脂异常是心肌梗死发病最强的影响因素，ApoB/ApoA1比值升高与心肌梗死显著相关，人群归因危险高达49.2%（图4）。在纳入了175 553例平均年龄47岁的健康人群进行前瞻性长期观察，平均随访达5.5年。结果显示，不论性别，ApoB水平均与冠心病事件显著相关，其预测心肌梗死能力优于LDL-C（图5）。
两项大型研究（AMORIS和INTERHEART）得出CVD风险预测ApoB优于标准血脂指标。然而，这两项研究的设计存在局限性。AMORIS中没有采用推荐的标准方法测量血脂，也没有对其他危险因进行统计学调整。INTERHEART是一项全球范围的病例对照研究。测量的是急诊入院或心肌梗死患者的血脂，而这两种情况下血脂和载脂蛋白可能会受到疾病的影响。例如，INTERHEART发现甘油三酯水平较高的患者，心肌梗死的风险较低，并且差异有统计学意义。这与多数研究发现的甘油三酯水平越高，患CVD风险越大相矛盾。同样，INTERHEART也没有对其他危险因子进行统计学调整。
作为心血管危险因素，ApoB至少等同于LDL-C
鉴于在多项心血管终点研究中同时测定了ApoB水平和LDL-C水平，目前认为ApoB可以作为LDL-C的替代指标，作为心血管危险危险因素，ApoB至少等同于LDL-C，作为降低LDL-C的治疗防治动脉粥样硬化则更显优越。目前实验室检测技术进步使得ApoB的测定误差已经低于LDL-C测定，尤其是对合并高甘油三酯血症的患者。但是，ApoB测定尚未在临床化验室广泛应用。
将11项他汀降脂治疗的随机对照研究进行汇总分析，总计纳入17 035例受试患者，结果表明，降脂药物在降低TC和LDL-C的同时，亦能显著降低ApoB水平。但是，他汀类药物对ApoB降低作用显著弱于LDL-C和non-HDL-C。目前尚无以ApoB为干预靶标评估其与冠心病事件或心血管事件的前瞻性随机对照研究发表。就目前有限的降脂治疗研究中同时测定ApoB，non-HDL-C和LDL-C数据分析，non-HDL-C降低对治疗获益的改善优于ApoB。
临床上，ApoB的治疗目标值尚未确定，美国糖尿病学会和美国心脏协会建议对心血管高危和极高危患者的ApoB水平分别控制到<90 mg/dl和<80 mg/dl（表3）。最新发布的欧洲血脂异常处理指南明确建议，当临床医生在临床实践中可以获得患者ApoB水平测定时，可以将ApoB作为治疗的靶标，心血管疾病极高危的患者应控制到<80 mg/dl，高危患者应<100 mg/dl。对经降脂治疗后LDL-C达标的极高危患者，最好同时将ApoB控制达标。LDL-C和ApoB双重达标控制的临床优越性尚待进一步研究。
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