王少石 黄海侠 上海交通大学附属第一人民医院分院
出血性卒中二级预防之争
脑卒中是高死亡率、高复发率的疾病。卒中发作后7天的死亡率是12%，1个月的死亡率高达19%。卒中首次发作后30天的卒中复发率是2%-3%，6个月的复发率是9%，1年的复发率是10%-16%，是普通人群的9倍，是同龄同性别人群的15倍（图1）。抗栓、溶栓是缺血性卒中急性期实现血管再通的重要措施，对于抗栓治疗是选择抗凝还是抗血小板，在预防卒中复发及其它血管事件上，那种手段效果更好？
指南推荐
美国胸科协会提出了第八版抗栓与溶栓治疗循证指南（ACCP8）建议:急性缺血性卒中患者抗血小板治疗可减少早期脑梗死的复发，减轻脑损伤的体积，降低早期死亡和改善存活者的长期预后。但抗血小板治疗增加非致死性或症状性颅内出血的发生率。阿司匹林是证据最充分且得到各国指南推荐的治疗急性缺血性卒中的抗血小板药物，对未溶栓治疗的急性缺血性卒中患者应尽早开始阿司匹林治疗。
2008年欧洲缺血性卒中和短暂性脑缺血发作治疗指南： 1.患者都应接受抗栓治疗（I类，A级）未接受抗凝治疗的患者需进行抗血小板治疗（I类，A级）。如若有条件，应给予阿司匹林和潘生丁联合应用，或者单独应用氯吡格雷。还可选择单独应用阿司匹林或者三氟甲基乙酰水杨酸作为替代治疗（I类，A级）；2.不建议氯吡格雷与阿司匹林联合用于近期缺血性卒中的患者，除非患者具有特定的指征（如不稳定性心绞痛或近12个月内出现过非Q波心肌梗死，或近期做过血管支架治疗）；治疗需至少持续9个月（I类，A级）。在抗血小板治疗的卒中患者均需对其病理生理学过程及危险因素进行再评估（IV类，GCP）；3.不建议在非心源性血栓所致缺血性卒中后应用口服抗凝药，除非是一些特定的情况，如主动脉粥样硬化、梭形基底动脉瘤、动脉夹层或卵圆孔未闭同时证实存在深静脉血栓（DVT）或房间隔动脉瘤时（IV类，GCP）；4.建议伴有心房颤动的缺血性卒中患者应用口服抗凝药（INR 2.0-3.0）（I类，A级）。不建议口服抗凝药用于伴有不良状况的患者，如跌倒、较差的依从性、不能控制的癫痫或胃肠道出血（III类，C级），单独高龄不是口服抗凝药的禁忌（I类，A级）。
缺血性卒中/TIA二级预防中抗血小板药物规范化应用的中国专家共识建议：非心源性栓塞的缺血性卒中/TIA患者（脑动脉粥样硬化性、腔隙性和病因不明性），为减少卒中复发或其他血管事件的风险，建议使用抗血小板药物，而不能用其他任何药物替代（I类推荐，A级证据）；缺血性卒中/TIA后应尽早启动抗血小板治疗（I 类，A级），如果没有禁忌证，应该长期使用抗血小板药物（I类，A级）。
出血性梗死
缺血性卒中从病理学上分为单纯性脑梗死和出血性脑梗死。出血性梗死又叫出血性转化，它不同于混合性脑卒中。混合性卒中是指同一患者脑内不同血管供血区同时或较短时间（48-72h）内先后发生的出血和梗死。出血性转化是在梗死基础上合并的出血，出血位于梗死的脑组织中，形态多为点状出血或融合成片状的出血，大多位于灰质，也可以形成血肿。动脉梗死和静脉梗死都有出血性转化。MRI是鉴别非出血性梗死和出血性梗死的最佳影像学方法。许多CT检查诊断为非出血性脑梗死，MRI检查却为出血性脑梗死。根据ECASS（影像学）分类分四型（图2）：A. HI-1（出血性梗死I型 ）：沿着梗死灶边缘小的斑点状密度增高的出血点。B. HI-2（出血性梗死Ⅱ型 ）：梗死灶内较大的融合的出血点，无占位效应。C. PH-1（脑实质血肿I型 ）：血肿体积小于梗死区域的30%，伴有轻微的占位效应。D. PH-2（脑实质血肿Ⅱ型 ）：血肿体积大于梗死区域的30%，伴有明显的占位效应。但是只有PH-2是导致临床症状加重和临床结局不良的独立危险因素。
出血性转化可以是梗死后自发出血，也可是药物诱导或导致的出血。国外研究发现有占位效应的大面积梗死或大的心源性脑栓塞较易出现自发性出血。大量临床研究显示缺血性脑卒中患者早期抗凝治疗既无短期益处也无长期益处，但抗凝可以减少脑卒中复发、深静脉血栓形成和肺栓塞，但也会增加出血的风险。出血之后的抗凝治疗，如继续肝素还是华法林治疗的效果尚不明确，再发颅内出血的危险性大于抗凝治疗的益处。但是对于接受人工瓣膜置换或既往有缺血事件的慢性心房颤动者，每年瓣膜置换和缺血性卒中的风险是1.8%和4%，应考虑恢复抗凝治疗，根据心房颤动患者口服抗凝剂出血风险评分（HAS-BLED score）进行评估抗凝治疗的风险（表1），当评分≥3时抗凝治疗可增加每年出血风险，需要提高警惕并正规监测INR。INR高于2?3时，脑出血的发生率将增加，高于4.5时，每增加0.5，脑出血的危险性将会加倍，INR增加的程度还与血肿扩大、死亡和预后相关。
目前国际指南都推荐缺血性卒中急性期抗血小板治疗使用阿司匹林，可显著降低脑梗死复发率、卒中或死亡的发生率，非梗死死亡和全因死亡也有一定下降；并且出现出血性卒中或梗死后出血性转化率较低，小剂量使用安全性更高。因此今后应该重视自发性出血性转化的研究，溶栓、抗凝、抗血小板治疗以及危险因素的控制应按（个体）需选用，要重视基于个体的医学和循证医学的有机结合，并根据监测指标进行合理选用，应综合比较风险与获益后进行个体化选择。
一个值得临床关注的问题：在脑卒中预防的整个范围中，药物治疗只是其中的一个环节，患者的年龄、遗传因素、以及血压、血脂、血糖的良好控制，良好的饮食习惯、每天的适当运动以及精神状态等各个方面的健康管理同样十分重要。对于抗栓治疗中发生脑出血再次抗栓治疗的利与弊更应该全面个体化分析。对于没有证据，无指南推荐的药物更需慎用。