刘梅颜 北京大学人民医院心脏中心
虽然动脉粥样硬化性疾病大部分在成年后发病，但流行病学研究显示该类疾病始于青少年阶段，甚至儿童期。当今的儿童承受着比以往更多的危险因素作用，加上儿童肥胖症的流行，使得开展儿童期疾病的一级预防越来越重要。生物标志物在成人和儿童之间应用有较大差别。虽然有多个标志物前景光明，但尚无能马上用于儿童常规检查的指标。
心血管疾病危险因素、生物学标志物在儿童中的作用
危险因素是指可测量的生物学指标，能反应疾病的发展过程，预测转归，并能体现疾病的发展路径。而生物学标志物与之相反，它们与疾病发展相关，但可能不是处于关键环节。
有研究指出，肥胖、糖耐量异常和高血压与成年前非损伤性死亡风险相关，但儿童期高胆固醇血症并不是该类死亡的主要预测指标。接着被证实与心血管动脉粥样硬化相关的因素是颈动脉内中膜厚度，但该指标用于儿童仍有限制。近年发现，有些因素和心血管疾病之间关系密切，从强弱程度上观察，即能显示从儿童到成年的发展状态，这些因素与成年后的不良事件明显相关，如某些生物学标志物在儿童期即可出现升高。
脂肪细胞失能
脂肪组织扩增是心血管疾病发生的重要环节。因能量摄入不均衡导致机体产生过多的血糖和甘油三酯，从而使脂肪细胞增大增多；同时过高的血糖和甘油三酯会引发脂肪组织的应激反应，继而导致炎性活动。如果脂肪组织的增加不足以吸收体内的营养成分，利用血糖和甘油三酯的能力就会受限，继而会进入到脂肪组织失能状态。后者意味着局部炎性活动出现，炎性细胞进入到脂肪组织中，炎性因子释放继发后续的一系列炎性反应。脂肪细胞产生的各种成分导致胰岛素抵抗的产生，其中部分是通过激活作用于胰岛素受体的C-Jun 氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）产生的。大量的未被吸收的游离脂肪酸会产生脂毒性，这也表明在细胞水平上已经出现线粒体功能障碍。在这种情况下，细胞的各种功能均会进一步减弱，如脂肪细胞合成能力、脂代谢及转化甘油三酯的能力、胆固醇和脂蛋白酶的调控能力。在应激状态下，尽管线粒体会产生更多的蛋白质，但不能保证这些蛋白质的质量。大量的无功能的蛋白质堆积影响了细胞的正常功能。当然体内的代偿机制也会清除这些无用的蛋白质，但在持续过量的营养摄入下，细胞会被彻底毁损。由营养摄入过量导致的细胞毁损引发持续性的甘油三酯增高其实是脂肪细胞失能的表现。
在超重的成人脂肪组织中，研究者发现伴侣蛋白（chaperone protein）水平与BMI密切相关，与线粒体功能障碍同样重要。诸多研究显示围产期的营养摄入过度与后来孩子长大后的脂肪组织失能相关。提示在胎儿发育的关键时期，营养摄入过量或不均衡会导致脂肪细胞储存或增生异常，导致后续的肥胖风险。脂肪细胞失能是心血管疾病发病环节中的重要一环，但脂肪细胞功能目前尚不能在早期测量，关注儿童的脂肪细胞功能非常重要。
脂肪细胞因子失衡
脂肪组织中的脂肪细胞或浸润的巨噬细胞可分泌多种脂肪因子，如：瘦素 （leptin）、脂联素 （adiponectin）、视黄醇结合蛋白4 （retinol binding protein 4，rbp4），以及一些细胞因子和趋化因子（肿瘤坏死因子a 「TNF-a」、白细胞介素-6「IL-6」和单核细胞趋化因子-1「monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1」）。研究显示，脂肪因子可直接或间接与体内许多不同器官系统作用，不仅影响胰岛素敏感性，还在代谢综合征和相关心血管疾病发生发展的病理和生理中起作用，同时还参与体内局部和系统炎症反应。在胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生和发展中可能起着重要的作用，并可能参与增加与肥胖密切相关的心血管疾病发生的风险。
瘦素受体广泛存在于人体内，在能量平衡方面有重要作用。当血液中瘦素水平正常时，主要通过对下丘脑的作用来抑制进食，对脂肪组织及脂肪代谢没有直接作用。但如果血中的瘦素水平高于正常，除了对下丘脑的作用外，瘦素还可以直接对脂肪组织作用，通过增加脂肪代谢来消耗体脂。大部分肥胖者的体内瘦素水平升高，这是瘦素抵抗的结果。患者表现为缺乏适时出现的饱腹感，脂肪组织并不能随瘦素的增加而减少，这在肥胖的儿童中非常普遍，并且在瘦素水平升高的同时脂联素水平下降，这样的儿童日后患心血管疾病的风险大大提高。
脂联素与其它的脂肪细胞因子相互作用，对防止肥胖和肥胖相关疾病有重要作用。低脂联素血症作为心血管疾病的独立危险因子，已经越来越受到重视。在肥胖儿童中，低脂联素水平提示日后患2型糖尿病的风险增加。反之，高脂联素水平则意味着儿童日后体重偏瘦、C-反应蛋白低、颈动脉内中膜厚度低和胰岛素敏感。脂联素是一个非常有前景的帮助判断生活方式改善程度的指标，也可作为胰岛素敏感性的指标，判断日后的冠心病风险等。其它的脂肪细胞因子如白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF）和纤溶酶原激活物抑制物1（plasminogen activator inhibitor-1 ，PAI-1）等均在炎性反应和血栓形成方面起重要作用，与其它的脂肪细胞因子之间如何相互作用影响心血管疾病和2型糖尿病的发生发展尚需进一步研究。
多种证据表明，肥胖儿童除体内存在代谢异常外，还有可能处于高凝血状态前期。而纤维蛋白原、D-二聚体和PAI-I在儿童中对于预测未来心血管事件发生风险尚待后续研究，目前在儿童中并无明确的因果关系。
小结
虽然对于心血管疾病经典的危险因素和生物标志物的研究较多，但临床应用于儿童受限，主要原因在于一致性差，重复性差。随着对儿童肥胖和心血管疾病之间关系的认识越来越深入，由脂肪组织分泌的生物标志物的作用会日渐清晰。这些标志物的致炎性反应和氧化应激作用逐渐被深入了解，极有可能在不久的将来用于特殊人群危险因素的筛查和疾病评估。目前尚无生物学标志物能常规用于儿童普查，但对于有高风险因素的儿童及时应用，对于早期评估心血管病风险和治疗决策还是有意义。结合无创的影像学检查，生物标志物极有可能在个体的预防和治疗策略上，为这些遗传了高心血管病风险的孩子们提供便利条件。