傅向华
河北医科大学第二医院
急性心力衰竭（acute heart failure， AHF）是指各种原因引起迅即发生的心肌收缩力降低、心脏负荷加重以及体循环和肺循环阻力升高，导致严重心功能失代偿状态，从而引起急性心排血量骤降，甚或急性肺淤血和组织器官灌注不足，并出现心原性肺水肿和/或休克的临床综合征。AHF的主要病因包括冠心病、扩张型心肌病、高血压病、重症心肌炎以及瓣膜病等，尤其是缺血性心脏病——急性冠脉综合征急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是目前AHF的常见原因。AHF预后很差，住院病死率为3%，60天病死率为9.6%，3年和5年病死率分别高达30%和60%。AMI所致的AHF则病死率更高。
1. BNP具有针对AMI-AHF的病理生理和血流动力学关键病生理环节的独特的治疗逆转效应，其主要作用机制包括：
1.1 BNP降低冠脉循环阻力，改善心肌灌注水平
基础研究应用冠脉内多普勒血流测量技术发现rhBNP可以减低冠脉微循环阻力，提高平均峰值流速和冠脉血流量。傅向华等在临床实践中发现对AMI患者PCI术中冠脉给予rhBNP可改善前向心肌组织灌注血流（TIMI）级别，在一定程度上减轻和逆转无复流现象。
1.2 BNP可以扩张体肺循环动静脉系统，迅即降低肺循环阻力，降低肺毛细血管楔压（PcWP），增加每搏量。BNP同时显著的钠尿效应明显增加钠尿排泌的作用，达到迅即利尿效果，迅速减轻心脏容量负荷，同时对体循环阻力依据血压水平也有不同程度的降低，体现出平衡性调节性降压效果，间接的降低心肌耗氧量。傅向华等对发病12h内的急性前壁心肌梗死PCI术后患者， 随机给予rhBNP和常规治疗，观察发病后1周、4周和24周患者心功能变化，发现PCI术后在常规治疗的基础上应用rhBNP可进一步阻抑急性前壁心肌梗死后心室重塑，改善左心功能。
1.3 BNP提高心肌缺血耐受性
在闭塞左主干的离体小鼠心脏， BNP可以激活心肌KATP通道，提高心肌缺血耐受性，限制梗死面积，这种作用呈剂量依赖性。Matsumura等证实，发生AMI时ANP和BNP分泌增加，可调节中性粒细胞功能，防止中性粒细胞引起内皮细胞损害，并可刺激一氧化氮系统，抑制异常的血管细胞增生，表现出对缺血性心脏病的有益作用。
1.4 BNP抑制神经内分泌激活，降低心肌易损状态和阻抑心室重塑
AMI-AHF患者常同时存在心肌缺血易损、心功能衰竭的机械易损和SNS/RAAS激活所致的神经/内分泌易损状态。因此，此类患者恶性心律失常猝死发生率显著高于一般的心力衰竭患者。傅向华等研究证实rhBNP可以快速、显著的减低AMI-AHF患者肾上腺素、去甲肾上腺素、肾素、血管紧张素II以及醛固酮的活性。早期应用rhBNP可以直接抑制不良神经内分泌激活，并可通过改善心肌缺血、改善心力衰竭血流动力学和改善AMI心肌易损状态，降低恶性心律失常和MACE事件发生率。
此外， 研究发现BNP可以通过激活NRP-A受体预防成年大鼠心肌细胞肥厚的发生，敲除BNP基因可导致心肌细胞纤维化。rhBNP还通过抑制不良的神经内分泌激活，发挥调节心肌和平滑肌细胞凋亡，抑制心肌纤维化和细胞外基质分泌的功效。因此，早期应用rhBNP对AMI-AHF患者的心室重塑有明显抑制作用。
新近公布的由约翰霍普金斯大学医学中心牵头的在美国与欧洲同步进行的双盲、安慰剂对照，多中心研究（ASCEND-HF）结果显示结果显示：rhBNP在有效改善呼吸困难的同时，不会增加全因死亡风险，也不产生肾功能损害。
2. rhBNP在中国的临床应用实践
rhBNP对AMI-AHF患者具有良好临床疗效。我国傅向华等在2005年首次报道通过Swan-Ganz漂浮导管的连续床旁血流动力学监测下对42例AMI-AHF的患者随机给予静脉注射rhBNP和硝酸甘油，结果显示：rhBNP组治疗30 min后PcWP较基础值下降48.9%，治疗1h后心脏指数(CI)较基础值升高27.1%，治疗后2h、3h、6h、12h、18h和24h的PcWP、CI仍均较治疗前有显著改善并可保持至停药6h。rhBNP组治疗后30min至2h的PcWP的降低和CI的增加均较硝酸甘油组更为显著。证明静脉注射rhBNP较硝酸甘油有着更好的急性血流动力学效应和临床效果。rhBNP可以迅速有效的改善AMI-AHF患者血动学参数，改善患者心功能状态。在对AMI-AHF的临床治疗中发现，患者应用rhBNP后可以产生类吗啡样镇静效应，有助于缓解AMI-AHF患者紧张焦虑的状态，改善患者临床症状。这一效应源于rhBNP对交感神经系统的抑制还是其具有中枢神经系统脑啡肽样作用，有待进一步研究。此结果在继后相关研究中得到进一步证实。
3. BNP与其他治疗AHF的药物相比具有多重生理/药理效应
正是由于BNP系心室压力和容积负荷增高的代偿性保护分泌激素，其在临床生理/药理效应上有着较其他AHF治疗药物的多重治疗优势。
袢利尿剂（呋噻米、托拉噻米等）适用于急性心衰伴肺循环和（或）体循环明显淤血以及容量负荷过重的患者，可以在短时间里迅速降低容量负荷。然而，许多AMI-AHF患者反复应用利尿剂出现反应下降，即存在利尿剂抵抗；同时，利尿剂应用伴继发交感/RAAS活性增强，严重影响其治疗效果。rhBNP除本身具有的钠尿作用，还可以增加利尿剂的利尿作用，对于存在利尿剂抵抗的AMI-AHF患者，rhBNP可以增加肾脏对利尿剂的反应性，有助于进一步减轻患者的容量负荷，同时也有拮抗/避免利尿剂引发的交感/RAAS激活。
相对于静脉应用硝酸酯类药物和硝普钠易于引起药物耐药性，以及硝普钠长期应用还可能导致氢氰酸中毒，故使用疗程受限不宜超过72 h，影响了其应用及效果。而rhBNP较少发生耐药现象，并可较长时间静脉应用，故有着良好的改善血流动力学的效果和临床疗效。
正性肌力药物可以增加心输出量，改善组织灌注，保证重要脏器的血液供应。然而，在AMI早期（24h内）应用洋地黄类药物及磷酸二酯酶抑制剂米力农可能由于其正性肌力作用增加心肌耗氧量，不利于AMI早期的恢复，在AMI发病24h内应当慎用。多巴胺临床应用存在较大个体差异，并且具有致心动过速和心律失常的危险，因此并不建议长期使用多巴胺。临床研究表明BNP不影响心肌固有的变力状态， 不增加心率，因而不增加心肌耗氧。再者，BNP也无通常应用的正性肌力药物的致心律失常作用，故适宜与其它心肌变力药物同时应用。BNP独特的临床药理效应显然适于急性缺血性心力衰竭的综合治疗。
随着对BNP生理和药理作用研究的深入以及临床经验的不断积累，rhBNP逐渐成为美国ACC/AHA《急性心衰诊断治疗指南》、欧洲心脏病学会（ESC）《急性心衰诊断治疗指南》等指南推荐的AMI-AHF静脉治疗药物之一。
2010年中华医学会《急性心力衰竭诊断和治疗指南》指出“其(rhBNP)主要药理作用是扩张静脉和动脉（包括冠状动脉），从而降低前、后负荷，在无直接正性肌力作用情况下增加CO，故将其归类为血管扩张剂。实际该药并非单纯的血管扩张剂，而是一种兼具多重作用的治疗药物；可以促进钠的排泄，有一定的利尿作用；还可抑制RAAS和交感神经系统，阻滞急性心衰演变中的恶性循环”，并推荐rh-BNP作为Ⅱa类AHF治疗药物。
4. rhBNP临床应用的经验和注意事项
我中心通过多年临床实践，对rhBNP的应用积累了大量临床经验。rhBNP的应用应在密切监测血流动力学的基础上进行，建议进行桡动脉有创血压监测，建立中心静脉液路，使用微量静脉泵进行给药。rhBNP的给药过程一般分为3期，负荷量期、剂量调整期和维持期，以调整期最佳血流动力学状态时的用量作为维持剂量，连续静脉应用24-48小时，甚至更长时间。
5. 结语
BNP可以说是目前已知的具有较全面的心血管系统自身保护性作用的血管多肽激素。作为“心衰之子”，起到“心衰抗体”的作用。其临床应用前景非常广阔，并将为AHF的治疗开拓新的方向，值得我们深入研究。
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