ACEI & ARB——目前阻断RAS最有效的药物
各种肾脏疾病发展到一定程度，常具有进展性质，表现为肾功能进行性减退，继而发生肾功能衰竭。因此，延缓肾脏病进展是肾脏病治疗最重要而现实的方法。血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）是目前治疗肾脏病慢性进展的最常用药物，可以从不同机制阻断肾素-血管紧张素系统（RAS）。RAS中的血管紧张素II（Ang II）是参与肾脏病进展的最重要成分，其原因包括：Ang II参与高血压形成，增加肾小球内压力，加剧蛋白尿，促进肾小球硬化、肾小管间质纤维化等。上述机制正是肾脏病慢性进展的关键。
美中不足——ACEI和ARB不能完全阻断RAS
ACEI和ARB 对于降低血压、延缓肾脏病进展、减少蛋白尿等起到重要作用。多项大型临床试验已经证实上述2种药物为治疗各种肾脏病延缓肾脏病进展提供了最重要手段，一度被寄予厚望。然而，长期观察发现它们依然存在一些不足，主要包括：咳嗽（特别是ACEI）和长期疗效欠满意。在糖尿病肾病试验中，尽管肾脏功能下降得以延缓，但大多数病人仍进入终末期肾病（ESRD）。长期以来研究者一直在探寻导致ACEI/ARB治疗不够满意的原因，采取了包括延长药物作用时间、改变药物对组织的亲和力（以增加对一些特殊组织和器官「如心脏和血管」的疗效）和调节剂量（以适应不同组织不同程度局部RAS兴奋的特点）等在内的很多措施，尽管在一定程度上增加了治疗效果，但依然未能彻底改善疾病预后。
目前认为，ACEI/ARB之所以不能取得完全满意的疗效，主要在于不能完全阻断RAS。随着研究的深入，研究者逐步认识到RAS的组成和作用远较既往认识复杂，其各种成分还存在交互作用，一种成分被阻断，另一些成分随之改变，而改变后的结果，常常代偿了前一个作用的后果，临床上则表现为治疗失效或不满意（图）。
ACEI/ARB治疗存在的共同问题包括：①Ang II继续产生，主要是ACE受到抑制后通过非ACE通路生成Ang II；②血管紧张素（AT）其他受体受到刺激，特别是在使用ARB以后，明显增加的Ang II水平刺激了其他AT受体，既往曾认为刺激AT2受体具有扩张血管和对抗炎症等诸多益处，但近来有研究发现长期刺激AT2受体还可引发参与炎症过程的其他相关因子（如化学趋化蛋白「MCP-1」和NFκB）的启动，而AT4受体受到刺激则可起到对抗ARB的作用；③醛固酮产生过多，目前认为RAS阻断后的高钾环境比过多的Ang II刺激更为重要，其增加的醛固酮不但引起水、钠储留，更有促进纤维化的作用；④肾素表达明显过多，这也是本文讨论的重点。
ACEI/ARB均通过不同机制反馈性引起肾素过多。既往认为在ACEI/ARB作用下，肾素过多不会产生过多AngII所致的类似后果。但近年发现，肾素除了通过其水解酶性质直接水解血管紧张素原生成血管紧张素I（Ang I）进而生成Ang II以外，还可以通过与肾素受体结合发挥作用。除与肾素结合外，肾素受体也可以和前肾素结合，故该受体又称为（前）肾素受体。
研究表明，肾素与其受体结合后对血管紧张素原的水解作用将是未结合时的4 倍以上，继而导致Ang II的大幅度增加，可能部分抵消了ACEI/ARB 的作用；另外，除肾素外，糖尿病合并肾脏、眼底病变的患者体内前肾素浓度也显著增高，前肾素的某种分子构型结构可使其在正常情况下无法结合相应受体，但在该构型发生改变后，肾素可立即与其受体结合并发挥协同作用。
（前）肾素受体的本质尚未完全澄清，传统认为属于木糖-6-磷酸受体家族，在心肌、血管内皮细胞广泛存在。除此以外，在人类多种器官中尚存在另一种肾素结合蛋白，晚近更发现在肾脏系膜细胞上也存在可与（前）肾素结合的蛋白。所有与上述诸种蛋白（受体）结合以后的肾素或前肾素，除可大大加强催化Ang I生成能力以外，还可不通过RAS直接诱发细胞增生或纤维化，且此种对细胞的直接作用不能为 ACEI/ARB所阻断。
DRI——RAS阻断的新途径
直接肾素抑制剂（DRI）的发现为阻断RAS开辟了崭新的途径。DRI可以直接阻断肾素结构中与血管紧张素原结合的作用位点，因此，虽然阻断肾素的作用可反馈性引起血浆肾素浓度（PRC）的升高，但血浆肾素活性（PRA）的降低意味着阻断了整个RAS。正是由于DRI从源头上阻断了RAS，从而使长期应用ACEI/ARB的不良后果得以避免；而且，DRI对肾素结构的特殊作用也阻断了（前）肾素与其受体结合后的协同作用。
Aliskirin（阿利吉仑）是市场上应用广泛的DRI，在150~300 mg/d剂量下降压效果良好。当与ACEI/ARB联合应用时，还可进一步提高降压效果。DRI和ACEI/ARB 联合应用副作用很小，如，与缬沙坦联用后血钾仅轻度升高，但停药后可很快恢复正常。AVOID研究则在已经应用ARB（氯沙坦100 mg）的糖尿病肾病患者中验证了加用阿利吉仑（300 mg）的效果，结果显示，尿白蛋白/肌酐比（UACR）可以进一步下降20%，其中50%的患者蛋白尿下降达50%以上。需要特别强调的是，在蛋白尿进一步改善的患者中，血压并未同时下降，提示DRI发挥了特殊作用。Parvin等观察了已用缬沙坦治疗的糖尿病肾病患者加用阿利吉仑的效果，结果显示，虽然PRC浓度增加到加用前的15 倍，但PRA却减少了50%，从而更加明确了阿利吉仑对肾素的强大阻断作用。
诚然，DRI为RAS阻断提供了又一有力武器，但其最终可多大程度地影响高血压、糖尿病（肾病）的终点事件仍需进一步研究；（前）肾素受体在糖尿病发病中占有重要地位，如何更直接阻断（前）肾素与其受体的结合同样需要研究。我们期待着在上述领域出现更多、更大规模、随访时间更长的临床研究结果。
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