正方：心血管疾病血糖管理应遵循指南
王吉云 北京同仁医院心脏中心
指南的概念
指南是遵循大规模临床研究并结合专家临床经验得出的共识，是临床实践的标杆，是辨别正确发展方向的依据。
根据不同人群大规模的流行病学调查及循证医学研究，可以找出糖尿病微血管并发症发生风险的“拐点”，即空腹血糖、餐后2小时血糖升高到某一点后并发症明显增加，因此，遵循指南可以明确血糖管理的切点。对糖尿病前期到糖尿病不同阶段的血糖及β细胞功能的调查帮我们认识了糖尿病及前期的发病机制。ACCORD研究提示，随餐后2小时血糖升高冠心病死亡增加，且在11.1mmol/L出现明显变化，故我们有了餐后2小时血糖与冠心病死亡风险的“拐点”为11.1mmol/L 的概念，为餐后血糖与冠心病之间关系奠定了基础。DCCT/UKPDS研究是确立HbA1c控制目标切点的里程碑。DCCT研究的常规降糖组（8.9%）比强化降糖组（7.1%）微血管并发症大幅度降低（视网膜病变降低76%，微量白蛋白尿降低39%），而大血管并发症无改善。纳入1388例参加DCCT的1型糖尿病的队列人群进行强化降糖，进行观察性随访的EDIC研究发现，从DCCD研究开始就强化降糖的患者大血管并发症也有明显改善（任一心血管事件风险降低42%，心血管死亡、非致死性心梗及卒中降低57%），所以，将HbA1c控制在7.1%可带来长久获益。UKPDS研究进行20年后观察到强化血糖治疗（目标HbA1c 7.0%）比常规治疗（目标HbA1c7.9%）任何糖尿病相关终点降低12%，微血管病变降低25%，大血管病变无明显改善；30年后观察到心肌梗死及全因死亡率也出现了降低（分别下降15%，13%）。可见HbA1c<7%总体获益，为建立指南中降糖靶点提供了依据。
总之，各种循证研究为实现临床收益最大化、患者经济负担最小化提供了重要依据，将临床研究、临床实践与患者价值完美结合。没有指南推荐，临床医生无所适从，所以包括心血管医生在内的临床医生都要遵循糖尿病管理指南。
遵循指南:合理用药，降糖达标
临床上不同的降糖药物作用机制不相同。为了达到降糖靶目标，指南推荐将不同作用机制的降糖药物联合使用，以达到最大的协同作用。但我们同时应重视联合用药中可能存在的风险，譬如胰岛素与促泌剂联合有可能出现低血糖风险增加；胰岛素与TZDs联合增加体液潴留，从而增加心脏负荷；对我国糖尿病人的调查发现磺脲+双胍是最为常用的联合方案，但荟萃研究证明：磺脲与二甲双胍联合可显著增加CVD入院和死亡复合终点的危险。因此，心血管医生也要严格遵循指南规定的降糖目标和降糖方案，规避用药引发的心血管风险，使心血管疾病患者降糖获益最大化。
反方：心血管疾病血糖管理应体现个体化
王 广 北京大学第三医院
心血管疾病发病有多种危险因素，我们不能以简单的一个指南管理所有的心血管病人。心血管疾病血糖管理是一个复杂的实践过程，标准化流程无法满足所有患者的需求，针对不同的心血管疾病，应制定不同的降糖标准，采用不同的治疗策略。
近几年，许多糖尿病国际组织推荐的HbA1c控制标准逐渐下降，从7.0%到6.5%。UKPDS、VADT、ACCORD、ADVANCE等研究都试图从血糖下降中得到心血管获益，但是事实并非完全如此。ACCORD设定了强化降糖组目标HbA1c为6.0%的标准，但病人全因死亡率增加了；ADVANCE随访5年显示更强化的降糖并未获得更大的心血管收益，与设计初衷相违背；DCCT提示HbA1c<7%的强化降糖，低血糖发生率为常规治疗的2~3倍，而严重低血糖机会也显著高于常规治疗组。当HbA1c=7%时，每减少1例糖尿病患者视网膜病变进展的代价是约增加了10次严重低血糖，当HbA1c<7%时，这个比例还在扩大，我们知道严重低血糖是心血管疾病严重危险因素，为降低微血管病变而出现严重低血糖是否值得呢？答案是显而易见的。Kosiborod M等人发表在circulation上的心肌梗死与血糖关系的研究纳入16 871例因急性心肌梗死住院的患者，发现从平均血糖≥120mg/dL（6.7mmol/L）开始每升高10mg/dL，死亡率就随之而增加，当平均血糖≤70 mg/dL（3.9mmol/L）时，死亡率也逐渐升高，被研究者形象的称为“J”形曲线。“J”型曲线表明，低血糖和高血糖均是冠心病预后的危险因子，而低血糖更为危险。
UKPDS研究显示，长期维持HbA1c<7%并不容易，即使是初诊的T2DM患者进行强化治疗，也仅在初始的3～5年HbA1c可控制在7% 。而且，糖尿病治疗不等于HbA1c达标，HbA1c达标也不等于心血管收益，达到指南的血糖控制目标并不是获得心血管收益的决定条件。心血管收益取决于多种因素，我们应当遵循个体化的原则综合干预，在参考指南基础上，针对不同患者采用不同的降糖目标。对老年患者、病程大于10年、有低血糖史 、胰岛素绝对缺乏、合并严重的糖尿病并发症（如CVD）患者，为避免严重低血糖不宜勉强达标。针对患者不同糖代谢状态选择降糖药，符合心血管疾病患者特点，对餐后血糖升高的可采用α糖苷酶抑制剂、短效的磺脲格列奈类、短效胰岛素或胰岛素类似物为主；对空腹血糖升高的可选择采用双胍类、长效的磺脲类、格列酮类、长效胰岛素或胰岛素类似物为主。
最后引用kausik Ray博士的一句话，在ADA 2009年会上他说：“在不同人群中最佳的HbA1c控制目标也不同，降糖目标应个体化。”
陆菊明教授点评：
糖尿病降糖治疗遵循指南和强调个体化两方都是成立的，每个糖尿病指南中都会提出个体化的问题。但心血管疾病中血糖管理是否应完全遵循指南，是值得探讨和思考的。正方提出了一系列循证研究及由其制定的指南，精辟地展示了她的论点。我国、欧洲及IDF的糖尿病指南都将HbA1c靶点定为6.5%，美国ADA坚持了7%的目标值。不论7%还是6.5%，循证研究只观察到了强化降糖的微血管获益，而发现了强化降糖大血管获益的UKPDS后续研究和DCCD后续的EDIC研究属于流行病学范畴。反方把握这一论据，辩论将更加有力。
关于心血管患者降糖的策略问题，美国AACE强调低血糖和体重增加是达到指南确定的降糖靶点的最大障碍，而胰岛素和胰岛素促泌剂易引起低血糖，增加体重。作为心血管医生，最担心的也是这两点，所以心血管患者个体化治疗应使用避免低血糖和体重增加的药物，对于病情更重的糖尿病患者，则可以交予内分泌科医生来管理。
徐成斌教授点评：
一方面以往对心血管患者一直强调的是降低血压、降低胆固醇等治疗；另一方面目前许多降糖的循证研究都是基于糖尿病患者，从心血管领域探讨血糖管理的循证医学研究较少，今后我们若选择以冠心病中有高血糖和无高血糖的患者为目标人群，进行大规模循证研究，将为今天的辩论提供更多证据，同时使临床治疗更有说服力。
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