心血管疾病多因素综合防治的挑战
吴永健 中国协和医科大学阜外医院
心血管疾病综合防治的瓶颈——血糖管理
在新药物和新技术不断涌现的情况下，中国心脑血管疾病死亡率不降反升，这与不健康的饮食习惯、吸烟等因素固然有关，更重要的是，不尽人意的血糖管理现状明显制约了心血管疾病的综合防治。
欧洲心脏调查入选25个国家110个中心的4961例冠心病患者，结果显示糖代谢异常（糖尿病及糖尿病前期）的发生率高达71%，这一比例远远高于高血压和高血脂的发生率。之后进行的中国心脏调查同样验证了“糖尿病是心血管疾病”这一概念：在国内7个城市52所医院的3513例冠心病（包括稳定性心绞痛、陈旧性心肌梗死、急性冠脉综合征）患者中，糖代谢异常的发生率高达80%。
在临床工作中，心内科医生往往只关注空腹血糖，这样做并不利于对糖代谢异常的早期筛查。欧洲心脏调查显示，如果不进行OGTT，将有2/3的糖代谢异常患者被漏诊。在中国心脏调查中，OGTT的必要性更加突出：如果不进行OGTT，将有81%的糖尿病患者和87%的糖尿病前期患者被漏诊，这意味着，仅进行空腹血糖检测可以发现9.9%的糖代谢异常患者，事实上这一比例为64.2%。
国际多中心干预性研究NAVIGATOR研究（n=43 509）再次为我们敲响警钟：关注血糖管理，心血管科医生责无旁贷——从高危人群，到仅合并危险因素者；从急性冠脉综合征患者，到接受冠脉再血管化治疗的患者，在心血管疾病发展的各个阶段，合并糖代谢异常的患者比例均高达2/3（图1）。
心血管疾病综合防治的重要因素——血糖管理
著名的Franmingham研究显示，个体合并的危险因素越多，其心血管疾病发生风险就越高。而且，与高血压、血脂失调等其他危险因素相比，高血糖对心血管疾病的预测作用更为显著（图2）。
GAMI研究结果表明，从CCU出院的冠心病患者如糖代谢正常，则50个月后的生存率接近90%，而糖代谢异常者的生存率仅为75%。欧洲心脏调查随访400天结果显示，已知糖尿病组的患者存活率（91%）<新诊断糖尿病组（95%）<糖代谢正常组（98%）。因此，糖代谢异常是冠心病患者预后不良的重要指标，血糖管理有必要作为心血管疾病综合防治的重要因素。
流行病学研究证实，与空腹血糖相比，餐后血糖与心血管疾病预后之间的关系更加密切。针对欧洲人群的DECODE研究（n=28 549）显示，餐后2小时血糖与心血管死亡风险呈正相关，1年后，在亚洲人群中开展的DECODA研究（n=6817）进一步证实了这一结果——空腹血糖对心血管事件的预测依赖于餐后血糖。
血糖管理使心血管收益的新证据
为了探讨长期血糖控制对糖尿病患者心血管事件的效应，Stettler 等2006年发表于《Am Heart J》的荟萃分析纳入8项包括1800例1型糖尿病患者的随机研究，以及6项包括4472例2型糖尿病患者的随机研究。结果显示，任何大血管事件的总风险比在1型糖尿病和2型糖尿病分别为0.38（95%CI：0.26~0.56）和0.81（0.73~0.91），提示血糖干预能够降低1型和2型糖尿病患者的大血管事件发生率。
上世纪DCCT、UKPDS研究已经证明，血糖控制可以使微血管获益。对于血糖控制能否使大血管获益，在经过一系列循证探索后，UKPDS 30年随访研究终于为我们带来佳音：强化血糖控制使新诊断2型糖尿病患者的任何糖尿病相关终点减少9%（P=0.04），使心肌梗死发生风险减少15%（P=0.014），使全因死亡率减少13%（P=0.007），揭示出早期、合理的血糖干预对于减少心血管事件具有重要作用。
高血糖导致心血管事件的多种机制
李小鹰 中国人民解放军总医院
2004年瑞典Norhammar A等进行的荟萃分析显示，糖尿病是心梗和死亡最重要的独立预测因素，相对危险度高达2.4（P=0.001），相比之下，通常受到关注的高血压其相对危险度仅为1.31（P=0.21）。第64届美国糖尿病协会（ADA）年会Banting奖得主Brownlee博士曾中肯地指出——如果没有血管并发症，糖尿病将不再是一个重大的公共健康难题。
高血糖与大血管并发症的共同机制——氧化应激
目前认为，在遗传易感性的基础上，氧化应激是血管病变的启动因素，它通过激活聚ADP核糖基聚合酶（PARP）而抑制磷酸甘油醛脱氢酶（GAPDH），进而激活以下四条通路，诱发血管并发症。
多元醇途径 在三羧酸循环中，过多的葡萄糖使得山梨醇产生增加并沉积于神经纤维，发挥神经毒性作用。而且，山梨醇还可以促进果糖的生成，后者作为一种强糖化剂能够增加糖基化终末产物（AGE）及氧自由基的产生，进而促进糖尿病血管病变的发生。
己糖胺途径 葡萄糖在线粒体内先后生成6-磷酸葡萄糖、6-磷酸果糖、乙酰葡糖胺，之后进入细胞核在O-乙酰葡糖胺转移酶的作用下，与羧氨酸、丝氨酸的残基相结合，生成PA-1、TGF-β1，造成血管堵塞。
蛋白激酶C（PKC）途径 高血糖环境下二酯酰甘油生成增加，进而在PKC（β亚型和σ亚型）作用之下，生成一系列细胞因子（图3），对血管的结构和功能产生双重影响。
AGE途径 AGE前体通过对细胞内蛋白、细胞基质蛋白、血浆蛋白的共价修饰使其功能改变，之后与内皮细胞、系膜细胞、巨噬细胞等靶细胞膜上的AGE受体相结合，增加氧自由基、炎症介质的产生，从而加快了动脉粥样硬化的进程。
2004年欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会Camillo Golgi大奖获得者Antonio Ceriello教授认为，过度热量摄入及运动减少使细胞内葡萄糖和游离脂肪酸浓度增高，分别引发β细胞、肌肉、脂肪组织和内皮细胞的氧化应激，进而发生动脉粥样硬化与糖代谢异常。从这个意义上说，氧化应激是引起胰岛素抵抗、糖代谢异常和心血管疾病的“共同土壤”。
阿卡波糖显著减少氧化应激
STOP-NIDDM研究结果显示，与安慰剂组相比，阿卡波糖治疗能够使IGT患者的任何心血管事件减少49%（P=0.03），使新发高血压减少34%（P=0.006）。尤其值得关注的是，阿卡波糖使心肌梗死发生率降低91%（P=0.02），提示阿卡波糖可能具有心血管保护效应，目前有证据表明这可能与阿卡波糖减少氧化应激的作用有关。
国内研究证明，阿卡波糖（150 mg/d）治疗16周使慢性炎症及氧化应激的指标——高敏CRP水平显著降低（与安慰剂组相比，P<0.01）。在另一项双盲、随机研究中，与安慰剂组相比，阿卡波糖（100 mg/d）治疗8周不仅能显著降低餐后血糖（P=0.004），还能降低餐后增强的NFκB活性（P=0.045），并抑制NFκB的细胞核定位（P=0.02）。由此可见，餐后状态可以激活炎症前机制，而阿卡波糖通过降低餐后血糖可以有效地拮抗炎症前机制所诱发的内皮功能失调（图4）。
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