KATP通道：抗心肌缺血治疗的新靶点
KATP通道作为一种非常特殊的离子通道，其特征是通道活性随胞内ATP浓度升高而被显著抑制，是一组将细胞膜电活动与细胞代谢紧密联系在一起的重要通道，在调节细胞功能和活动中起关键作用。当细胞缺氧或能量生成不足时，ATP浓度降低，KATP通道被激活，从而调节细胞的兴奋性，使其与细胞的代谢状态相匹配。与心肌缺血相关的KATP通道有血管平滑肌上的KATP通道和心肌线粒体上的KATP通道，是抗心肌缺血治疗的新靶点。
血管平滑肌KATP通道开放可导致血管舒张，增加血流供应。 KATP通道开放剂对微血管的扩张作用逐级增强，这是KATP通道开放剂治疗心绞痛的重要机理之一，也是与现有扩血管药物所不同的。尼可地尔作为一种KATP通道开放剂可以有效地扩张不同管腔直径的冠状动脉（冠脉），尤其是扩张微小冠脉，这一点对改善心肌缺血非常重要，而现有的抗心肌缺血药物尚不能有 效地扩张微小冠脉。研究也证实，由于在微小冠脉缺乏将硝酸酯转化为NO的特异性代谢酶，因此，临床常用的硝酸酯类药物不能有效扩张微小冠脉（图1）。
大量研究证实，缺血预适应可以显著减少长时间缺血所造成的心肌损伤，其中心肌线粒体上的KATP通道是缺血预适应的终末效应器。尼可地尔作为KATP通道开放剂，可以通过药物作用于线粒体上的KATP通道，模拟缺血预适应作用，研究证实，尼可地尔可以显著减少长时间缺血和过氧化物所造成的心肌细胞死亡，可以减少线粒体内的钙超载，提高线粒体的能量代谢水平，减少心肌细胞损伤，具有心肌保护作用。
缺血预适应和后适应：从实验室到临床
心肌梗死面积是决定心肌梗死患者短期和长期死亡率的重要指标。梗死后再灌注治疗一方面可以改善患者预后，另一方面又造成心肌顿抑、心律失常、无复流等问题。1986年Murry教授发现，通过4次短暂的缺血可以显著减少长时间缺血（40分钟）所导致的心肌梗死，此现象被称之为缺血预适应现象，随后在人类心脏上也发现类似现象。2003年Zhao等报告犬心脏在长时间缺血后，反复给予缺血/再灌注，亦可以减少梗死面积，称为缺血后适应。目前发现无论是预适应还是后适应，都与心肌线粒体上的KATP通道及mPTP（线粒体通透性转换孔）密切相关。
临床上能否利用这些靶点，使用药物诱发出和缺血预适应或后适应相似的“药物预适应”作用呢？Piot等在AMI患者行支架置入前给予mPTP抑制剂环孢A，发现与安慰剂组相比，5天后的CK释放及MRI明显改善，这种优势在6个月复查MRI时仍然存在。Tsuchida等在兔心的缺血再灌注模型中发现，线粒体KATP通道开放剂尼可地尔可显著减少心肌细胞死亡，也证实了线粒体KATP通道开放对减少心肌细胞死亡起决定性作用（图2）。Matsubara等报告在PTCA的病人中也发现尼可地尔“药物预适应”作用，相当于180秒的球囊扩张。IONA研究在5726例高危稳定性心绞痛患者中证实尼可地尔确实能够显著减少心血管事件，改善患者预后，证实了尼可地尔能够起到心肌保护的作用。《柳叶刀》对此研究给予了高度评价，认为IONA研究支持在慢性缺血性心脏病的治疗中药物“预适应”的益处。Piot教授在介绍尼可地尔使用情况时说，尼可地尔在法国已有10年的临床使用经验，已经取代长效硝酸酯成为心绞痛的长期治疗药物。
冠脉微血管病变：冠心病诊断和治疗的新挑战
冠脉微血管病变所致心绞痛是以劳力性心绞痛、运动试验ST段压低、冠脉造影正常为特征的临床综合征，内皮细胞功能障碍和冠脉血流储备（CFR）能力降低可能是其主要的发病机制。临床上冠脉微血管病变常见于微血管性心绞痛/心脏X综合征、PCI术后无复流、高血压和糖尿病导致的冠脉微血管病变等，其中微血管性心绞痛多见于中老年女性，临床表现为典型的心绞痛症状和运动试验ST段压低，但冠脉造影检查正常；PCI术后无复流主要是由于远端微血管性栓塞、微血管狭窄或痉挛造成PCI术开通大冠脉后仍不能获得正常冠脉血流，严重影响PCI术后的短期成功率和病人的长期预后。长期高血压和糖尿病会导致冠脉阻力小动脉的结构重塑及内皮功能受损等，是高血压病人微血管病变的可能原因。目前对冠脉微血管病变的诊断和治疗仍存在许多问题，如对于微小血管的功能关注不够、微小血管病变的机制尚不十分清楚、支架无法解决微小血管病变、能够改善心肌微循环的药物较少等，对微血管病变的研究正成为当前研究的热点。
目前具有明确改善冠脉微血管功能的药物很少，一些传统的抗心肌缺血药（硝酸酯类、β受体阻滞剂和钙拮抗剂）、抗血小板和抗凝药物、ACEI和他汀类药物是被推荐的药物，但疗效有限。腺苷是正在观察和研究的药物，但尚缺乏更多的证据。全新作用机制的药物——KATP通道开放剂尼可地尔，具有KATP通道开放作用和类硝酸酯作用，能够有效扩张不同直径的冠状动脉，而且对微血管的扩张作用逐级增强（图3）。临床研究证实，尼可地尔可以显著延长微血管性心绞痛患者的运动时间，延迟ST段开始压低的时间。Yusuke等发表在2009年《欧洲心脏病学》上的一篇文章显示，PCI术前冠脉给予尼可地尔可以显著减少PCI术后慢复流现象的发生。2006年ESC和2007年中国慢性稳定型心绞痛治疗指南均推荐尼可地尔用于微血管性心绞痛/心脏X综合征的治疗。因此，尼可地尔是微血管性心绞痛患者的新选择。
全冠脉扩张和缺血预适应：心绞痛治疗的全新理念
心绞痛是冠心病的临床常见表现，是由于心肌供氧量小于需氧量。缓解心肌缺氧最根本的方式是提高心肌的血氧供应，而血氧供应又有赖于冠脉的畅通性，这就要求大中冠脉和微小冠脉的畅通，因此提出全冠脉扩张，改善心肌灌注的治疗理念。此外，缺血预适应可以显著减少长时间缺血所导致的心肌损伤，包括心肌梗死和心肌细胞死亡，可以提高机体的抗缺氧能力。由此可见，缺血预适应对缺血心肌提供保护有重要意义。
尼可地尔有着独特的双重作用：有效扩张全冠脉，改善心肌灌注。它的KATP通道开放作用可以有效扩张微小冠脉，而它的类硝酸酯作用则可以扩张大中冠脉，因此，尼可地尔可以全冠脉扩张，增加冠脉血流。临床研究证实，尼可地尔对各种类型的心绞痛均有效（71.8%），中国临床研究还证实尼可地尔疗效优于临床常用的硝酸酯（图4）；对于不稳定性心绞痛，尼可地尔可以减少有症状和无症状心肌缺血，同时缓解缺血所造成的心律失常；对于难治性心绞痛，加用尼可地尔比硝酸酯剂量加倍效果更好。
尼可地尔不仅有血管细胞膜KATP通道开放作用，而且有心肌线粒体KATP通道开放作用，可以模拟缺血预适应发挥心肌保护作用。2002年发表在《柳叶刀》上的大型临床研究IONA研究首次证实，KATP通道开放剂尼可地尔可以显著减少心血管事件达17%，减少急性冠脉综合征达21%，首次证实尼可地尔具有心脏保护作用。2010年发表在《循环杂志》上的JCAD研究，与对照组相比，尼可地尔组显著减少缺血性心脏病患者的全因死亡达35%（图5），显著减少致死性心肌梗死，就是由于尼可地尔可以发挥药物预适应的保护作用。
在指南推荐方面，尼可地尔可以用于缓解心肌缺血，推荐力度与硝酸酯相当（IC），但临床上硝酸酯存在耐药性问题，且未能证实其具有心脏保护作用，因此，尼可地尔在临床上的地位应高于硝酸酯。2006年ESC指南修订时，基于IONA研究结果，认为尼可地尔具有心脏保护作用，随着JCAD研究结果的发表，尼可地尔心脏保护的证据得到了进一步加强。
心率控制在冠心病管理中的意义
诸多研究结果显示，心率增快可增加冠心病死亡、心血管死亡和全因死亡风险，是死亡和猝死的独立危险因素，心率是心血管疾病预后的重要预测因子。
心率控制在冠心病治疗中占有重要地位。2007年中国慢性稳定性心绞痛治疗指南指出：要求静息心率降至55~60次／分，严重心绞痛患者如无心动过缓症状，可降至50次／分；2006年ESC稳定性心绞痛治疗指南指出：心率需控制在50~60次／分才能较好控制心绞痛的发作。β受体阻滞剂已被各国指南I类推荐，在冠心病治疗中有着重要的地位。
β受体阻滞剂应用的基本原则：β受体阻滞剂的应用剂量有很大个体差异，心率的改变是指导用药的重要指标（决定剂量）；β受体阻滞剂的剂量不足，心率不达标，就不能在满足生理需要的同时最大限度地减低心肌耗氧量，不能更好地控制症状和改善预后。
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