陆慰萱 中国医学科学院北京协和医院
发病机制
慢性血栓栓塞性肺动脉高压（Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension，CTEPH）早期自然史缺乏特征性，确切的发病机制尚不明确，较多证据表明CTEPH与急性肺血栓栓塞（PE）密切相关，是其自然病程的延续。一项单中心、前瞻性队列研究显示，既往无静脉血栓栓塞症（VTE）病史的人群急性PE后6个月、1年和2年症状性CTEPH的累积发病率分别为1.0%、3.1%和3.8%，总体发病率约为3%。然而，美国每年有600 000人罹患急性PE，新发CTEPH仅有500~2500例，大多数急性PE并不发展为CTEPH，同时很多CTEPH患者既往无VTE病史，提示存在其他重要的相关因素。
PE多发生于老年人，而CTEPH多发生于较年轻的患者，反复血栓栓塞难以复制CTEPH实验模型，肺动脉血栓内膜剥脱术获取的CTEPH患者肺动脉的机化血栓与血栓切除术获取的急性PE的血栓存在明显差异，PE的易感因素并未导致CTEPH发病风险增加，以上均显示CTEPH与急性PE可能是两种互补关联的疾病。研究表明机化的中央血栓栓塞是CTEPH发病的主要始动因素，继发的肺动脉病变在疾病过程中发挥重要作用，肺动脉原位血栓形成可能影响血栓栓子的稳定及延伸，从而促进CTEPH的发展。
诊断
(一) 病史询问
对于所有不明原因的肺动脉高压（PH）在开始诊断时应询问是否有VTE病史或危险因素如房室分流、起搏器感染和脾切除术等，甲状腺激素替代治疗、恶性肿瘤、骨髓增生性疾病和炎症性肠病也是CTEPH的危险因素。
(二) 辅助检查
1、超声心动图检查（UCG） 有助于鉴别CTEPH与特发性肺动脉高压，此外对CTEPH的随访有一定价值。
2、肺通气灌注（V/Q）显像 CTEPH呈现一个或多个肺段的灌注缺损而通气显像正常，而特发性肺动脉高压呈弥漫性稀疏、斑点状阴影或基本正常。VTE显像阴性基本可除外CTEPH。
3、胸部CT肺动脉造影（CTPA） 可显示右房室增大、中央肺动脉扩张、中央肺动脉内慢性血栓栓子、既往肺梗死的肺实质斑片影和马赛克征。
4、血液动力学检查和肺动脉造影 可提供诊断信息，并能评估手术治疗的可能性。
5、动脉血气分析和肺功能检查 PaO2常降低，
P（A-a）O2增大，PaCO2不升高也可降低。20%的患者有轻、中度限制性通气功能障碍，一氧化碳弥散量（DLco）可轻至中度降低。
6、血液检查 长期缺氧可有红细胞增多症；肝脏淤血时有轻度转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素和尿酸水平升高；未经肝素抗凝患者APTT延长或血小板计数下降；10%~20%CTEPH患者检测出抗心磷脂抗体或狼疮抗凝物。
(三) 鉴别诊断
肺动脉高压原因很多，应提高诊断CTEPH的意识，除排除常见的呼吸系统疾病和低氧所致的PH以及左心、先心所致的PH外，对下列疾病尤其需注意鉴别：
1、特发性肺动脉高压 多见于生育期女性，可出现与CTEPH相似的症状，但多呈慢性病程，亦无下肢DVT，CTPA检查显示，肺主动脉及左右分支明显扩大，管壁光滑，无充盈缺损狭窄或缺支改变，也无肺动脉截断征象，肺灌注显像一般正常或缺损区弥漫稀疏，肺动脉造影显示肺动脉呈“剪枝”样改变，UCG检查提示右室肥厚、扩大。
2、肺血管炎 有时累及肺动脉的大动脉炎（约占50%）和白塞病可出现疑似CTEPH的临床表现。前者多发生在肺动脉的单侧，右侧多于左侧（右上叶多发）；后者主要见于青年男性，常有咯血，因可引起肺动脉瘤样局部扩张及动脉附壁原位血栓形成，核素肺灌注显像呈节段性肺灌注缺损，CTPA检查肺动脉可显示血管壁增厚，受累肺动脉狭窄变细或闭塞，类似CTEPH的缺损，下肢超声静脉有血栓形成，极易被误诊为CTEPH。大动脉炎的其他病变如无脉，白塞病反复发作性口腔、外阴溃疡、眼炎和皮肤针刺试验阳性等表现以及在其他任何部位可引起大中动脉炎（表现为瘤样局部扩张或狭窄）和大中静脉炎（表现为上、下腔静脉狭窄或四肢尤其是下肢血栓性静脉炎），胸部影像学表现为肺门增大呈团块或结节影，有助于鉴别诊断。
3、先天性肺动脉发育异常 先天性一侧肺动脉缺如多发生在右肺动脉，患侧肺纹理稀疏（健侧肺血管增粗、肺血流增多），肺容积减少，肺动脉分嵴部呈现截断征，盲端光滑，右房室增大。其可单独发生，也可合并其他心血管畸形，患者幼年起病，活动后气短，反复肺部感染，咯血等。先天性肺动脉狭窄多发于外周肺动脉分支，呈粗细不均串珠样改变，有肺动脉高压征象。
4、肺动脉肿瘤 原发性肺动脉肿瘤的胸片显示肺门呈“三叶草”征或CTPA显示肺动脉腔内结节或分叶样充盈缺损，呈膨胀性生长，增强后不均匀强化，X线影像学改变与患者症状不一致，亦无下肢DVT。子宫平滑肌瘤病引起的肺动脉肿瘤见于有子宫肌瘤手术史的成年女性患者，CTPA-CTV检查提示下腔静脉-右房-右室腔内占位性病变（有包膜），呈连续条索状充盈缺损。
治疗
1、肺动脉血栓内膜切除术 目前认为由未溶解的栓子阻塞大的肺动脉所致肺动脉高压是一个潜在可治愈的疾病，肺动脉血栓内膜切除术（Pulmonary Thromboendarteractomy，PEA）已成为治疗CTEPH的首选，目前我国已能开展此项手术，手术目的是恢复肺灌注、降低肺循环阻力和肺动脉压力，从而改善右心功能。拟行手术的CTEPH患者如存在下肢静脉血栓应在术前数天放置滤器，以减少栓塞复发。
手术适应证：①近端肺动脉可及的病变，②无严重并存疾病，③肺动脉平均压（PAPm）＞40 mm Hg，④肺血管阻力（PVR）＞300 dyne·s/cm5，⑤NYHA心功能分级Ⅲ/Ⅳ级。
2、球囊扩张术 造影发现肺动脉完全阻塞、充盈缺损或血管内呈网状改变而不能行PEA的患者为球囊扩张术的适应证。研究发现球囊扩张术可降低PAPm，改善心功能，提高6分钟步行距离。
3、肺移植 Callegari等对CTEPH肺移植者进行为期50个月的随访，与未手术者相比，发现肺移植并不能降低死亡率，但肺移植是否可作为终末期CTEPH的治疗措施尚需进一步研究。
4、药物治疗 除限制活动、减少创伤性检查、避孕、避免低氧环境及抗凝等一般治疗外，在下列情况可应用前列环素及其类似物、磷酸二酯酶（PDE）-5抑制剂和内皮素受体拮抗剂治疗：①严重远端血栓栓塞性病变不宜接受手术，②血液动力学极差，手术风险高，将药物作为术前的“过渡”治疗，③术后存在持续或残余肺动脉高压，④由于严重合并症会增加术后病死率，手术治疗存在禁忌。
预后
CTEPH行PEA长期存活率高于药物治疗和肺移植。术后3个月心输出量、气体交换和临床情况明显改善，心功能由Ⅲ~Ⅳ级恢复至Ⅰ~Ⅱ级；术后2年PAPm、TLco及活动耐力逐渐改善；术前PVR＜300 dyne·s/cm5者预后较好，＞500 dyne·s/cm5者预后差。术后持续肺动脉高压的发生率约为10%，手术死亡率约为7.6%，影响手术死亡率的因素为年龄、右房压、NYHA心功能分级和受累血管数目，主要死亡原因为再灌注肺水肿、术后持续肺动脉高压和右心衰竭。
展望
CTEPH领域仍有诸多问题亟待解决：①降低术后死亡率；②术后残留肺动脉高压的病理生理机制和干预措施；③再灌注肺损伤有效的预防及治疗措施；④开发新的肺血管扩张药物；⑤基因治疗。
(编辑 莫言)