利尿剂用于高血压治疗已有数十年的历史。欧美和我国几个重要的高血压指南均推荐噻嗪类利尿剂作为初始治疗的一线药物，并用作联合降压治疗方案的基础用药。世界卫生组织和国际高血压联盟（WHO/ISH）对高血压患者同样推荐使用低剂量的利尿剂，除非有使用其他药物的强适应证。然而随着血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）等新型降压药物的出现以及使用噻嗪类利尿剂引起的糖脂代谢异常和电解质紊乱等不良反应，利尿剂治疗地位正遭受质疑与冲击。
对利尿剂不良反应的认识存在误区
2008年发表的一项荟萃分析汇集了6个试验共计30 842例高血压患者，该研究结果表明，与非β受体阻滞剂相比，利尿剂增加新发糖尿病风险达32%，而与安慰剂相比，这种相对风险同样增加了22%，由此提示此种风险的增加是由利尿剂本身所致。在标准给药剂量下，噻嗪类单药疗法降低血钾水平平均约0.3 ~ 0.4 mmol/L。在机体钾储量较低的人群包括大多数老年人群中，由利尿剂造成的低血钾尤其明显。此外，噻嗪类利尿剂可使平均血糖水平额外增加约3~5 mg/dl（0.2~0.3 mmol/L）。另外一项研究表明，ACEI联合钙通道阻滞剂（CCB）与β受体阻滞剂联合噻嗪类利尿相比，新发肾功能损害降低15%。
长期以来，由ARB/ACEI与氢氯噻嗪（HCTZ）组成的治疗方案为最常用的联合降压方案，然而最近揭晓的ACCOMPLISH研究却发现，由贝那普利与氨氯地平所组成的联合治疗方案在改善预后方面显著优于由贝那普利与HCTZ所组成的联合方案。正因如此，许多临床医生无法消除对应用利尿剂的疑虑，对利尿剂的认识存在误区：①只要使用利尿剂就难以避免代谢紊乱、糖尿病的发生。②糖耐量减低患者不宜使用利尿剂。③不同类型、剂量的噻嗪类利尿剂在降压和副作用方面无差异。
正确认识利尿剂的作用和地位
噻嗪类利尿剂不能一概而论。噻嗪类药物中的类效应概念，在缺乏比较性研究的情况下被传播。噻嗪类药物可以互换的概念，被大量含小剂量HCTZ的固定剂量复合制剂强化。尽管同是噻嗪类利尿剂，氯噻酮的化学结构以及同等剂量下的作用效果和药物持续时间要优于HCTZ。吲达帕胺缓释片降低SBP和DBP的谷峰比值分别为89%和85%，氢氯噻嗪的谷峰比值仅为40%和31%。在国内的两项研究中，吲达帕胺缓释片的平滑指数显著高于HCTZ。这表明吲达帕胺缓释片的降压疗效更长效平稳。因此，对于ACCOMPLISH研究中不利于ACEI联合HCTZ结果的另外一种解释，就是该研究“选择了错误的利尿剂”。
尽管噻嗪利尿剂长期应用导致新发糖尿病风险增加，但在多数高血压临床试验中与对照组比较，其主要终点事件发生率并无明显差异。实际上，噻嗪类利尿剂具有丰富的降低心、脑血管病硬终点事件的循证医学证据。ALLHAT试验延长10年的最新数据显示，虽然应用氯噻酮治疗时可能增加低血钾、血脂异常和胰岛素抵抗发生率，但这些不良反应并未对主要终点事件发生率造成影响。一项老年高血压的系统回顾性研究结果表明，4595例患者以利尿剂作为初始用药，单药血压控制率达66%，相反2040例患者接受β受体阻滞剂治疗，血压控制率不足1/3 。美国心脏病学学会（ACC）2008年年会上公布的HYVET研究证实，以吲达帕胺缓释片为基础，必要时联合培哚普利的治疗，与安慰剂组相比，治疗组全因死亡率显著降低21%（P=0.019），卒中发生率降低30%（P=0.055），致死性卒中降低39%（P=0.046），心力衰竭发生率显著降低64%（P<0.0001），由此可见，以吲达帕胺缓释片为基础的治疗对减少患者的全因死亡有明显益处。
循证医学证据表明，在糖尿病患者中应用噻嗪类利尿剂能有效控制血压，改善预后。早期发表的SHEP研究就表明，应用氯噻酮能使糖尿病患者的心血管事件发生率显著减少。ADVANCE研究证实了在应用糖尿病标准治疗的基础上，吲达帕胺与培哚普利联合应用进一步显著降低糖尿病患者的全因死亡率（降低14%，P=0.025）和心血管死亡（降低18%，P=0.027）。因此有观点认为降压治疗过程中新发的糖尿病与自发的糖尿病不能相提并论。最新出版的欧洲高血压指南修改意见也客观地反映了这一事实。人们不应忘记，噻嗪利尿剂降压带来的益处，要远胜于其所引起的不良代谢的影响。合理使用利尿剂如何趋利避害，合理使用利尿剂，成为临床医生共同关注的问题。应对噻嗪类利尿剂代谢不良反应的基本策略，目前认为有以下几个方面：①补充钾盐或联用保钾利尿剂。在噻嗪类单药治疗开始前应测定血钾水平，如果基线水平<3.8 mmol/L，则考虑使用保钾利尿剂。②使用低剂量噻嗪类利尿剂。例如HCTZ或氯噻酮治疗剂量为12.5 ~25 mg /d 时，低钾血症发生率降至5 % ~10%。③使用长效（缓释）制剂更有利于减少低血钾发生。例如吲达帕胺缓释片的低钾血症发生率较普通剂型显著降低。HYVET研究发现吲达帕胺缓释片1.5 mg（±培哚普利）与安慰剂组相比，血钾水平改变无显著差异（P=0.09）。 ④与RAS阻滞剂联合治疗。在ACCOMPLISH研究中，贝那普利与HCTZ联合组的低钾血症发生率仅为0.3%。小结利尿剂是降压治疗中不可缺少的重要组成部分，在无强适应证高血压的起始和维持治疗、优化治疗（对于盐敏感性、糖尿病、老年人群高血压）、联合治疗、顽固性高血压治疗中发挥重要作用。在我国高血压人群的降压治疗中噻嗪类利尿剂有着十分重要的地位，但与提高降压达标率的要求相差甚远。相信只要合理使用利尿剂，就能趋利避害，造福广大高血压患者。