肿瘤患者静脉血栓栓塞症的发病率高，这与肿瘤本身的特殊性有关。对于肿瘤患者，尤其是行手术治疗的癌症患者，多数指南推荐尽早开始应用抗凝药物预防静脉血栓栓塞症，但在临床实践中，由于各种原因，预防性抗凝治疗并不规范。来自北京协和医院的李拥军教授对肿瘤相关的血栓问题进行了深入浅出的阐述。
概述
肿瘤因为自身疾病的特点，呈高凝状态，甚至被称为血栓前状态。在肿瘤患者中，静脉血栓栓塞（Venous Thromboembolism，VTE）的总体发生率约为20%，同时，动脉栓塞事件（脑梗塞、冠状动脉栓塞）的发生率也远高于非肿瘤患者。VTE通常表现为深静脉血栓形成（Deep Venous Thrombosis，DVT）和肺栓塞（Pulmonary Embolism，PE），一般认为这是同一疾病的不同阶段和表现形式。肿瘤患者的血栓前状态与肿瘤生长、转移过程中凝血机制不断被激活有关。文献报道，降低纤维蛋白原、抑制血小板活化具有潜在的降低肿瘤转移的作用。随着研究的深入，包括组织因子在内的诸多因素被证实与肿瘤患者凝血功能异常有关。肿瘤患者不仅VTE发生率高于非肿瘤患者，而且复发率和出血并发症的发生率均高于非肿瘤患者；VTE严重影响患者的生存率：在导致肿瘤患者死亡的原因中，VTE位居第二，也是术后最为常见的死亡原因。对肿瘤患者VTE的全面了解有助于VTE的预防和治疗以及改善患者预后。
肿瘤相关VTE的流行病学
基于大宗病例的临床注册研究表明，4%～20%的肿瘤患者合并VTE，是非肿瘤患者的4～8倍。VTE及其相关并发症是肿瘤患者死亡的第二位原因。尽管研究已明确显示，亚洲和太平洋地区的人群，包括国人在内，是VTE发生的低危人群，但在临床实践中依然显示，肿瘤与VTE之间存在密切联系。同时，随着人们对VTE的日益重视，超声和CT检查的临床应用增加，VTE的发病率也不断增加。
除性别、年龄、体重指数、人种等因素影响VTE的发病率外，肿瘤的类型也是影响VTE发病率的重要因素之一。美国和荷兰的注册研究表明，胰腺癌（1.2%～5.3%)、脑部肿瘤（1.2%～6.9%）、胃癌（0.9%～4.5%）和卵巢癌（1.2%～3.3%）患者VTE发病率较高，而前列腺癌（0.5%～0.9%）和乳腺癌（0.2%～0.9%）相对较低。黏膜腺癌VTE发病率较高，如肺癌、结肠癌和卵巢癌等；另外，血液系统的肿瘤，包括淋巴瘤、白血病和骨髓瘤等VTE的发病率同样居高不下，这可能与化疗药物（对化疗敏感）以及中心静脉置管（定期进行化疗）有关。
肿瘤的严重程度也和VTE的发病直接相关。以胰腺癌为例，若诊断时肿瘤已有转移，相对原位癌而言，VTE的风险增加4.5倍。White和Caine的研究同样显示，肿瘤的生物学行为，如早期转移、生存期短，同样预示着VTE的高发；已确诊肿瘤的转移情况是VTE的独立危险因素。
一些新型化疗药物，如沙利度胺（Thalidomide）或来那度胺（Lenalidomide）可导致VTE的发生，因此也推荐在治疗的同时进行VTE的预防。抗血管生成类制剂的应用不仅增加VTE的发生率，也导致动脉血栓事件的发生增多，同时出血风险也相应增加。应用促红细胞生成素时，同样需高度重视，尤其是对正在进行化疗或放疗的患者。
尽管多数临床研究显示，肿瘤患者进行相应的外科手术时，VTE的发生率约为40%，比相应的非肿瘤患者升高2～4倍，但也有学者持反对意见，认为外科手术和放疗并不增加肿瘤患者VTE的发生率。回顾美国加州的注册研究资料发现，乳腺癌、卵巢癌和结肠癌患者术后VTE风险分别降低40%、30%和60%；这些资料均在预防性抗凝概念出现之前，因此不排除肿瘤根治手术使肿瘤相关的VTE发病率降低的可能性。
肿瘤患者VTE高发的病理机制
肿瘤导致高凝状态的机制较为复杂，一般取决于机体对肿瘤细胞的反应，包括激活凝血系统和纤溶系统。研究表明，多种肿瘤细胞可产生组织因子（Tissue Factor，TF），而TF是激活外源性凝血瀑布系统的启动因子；另一个被关注的肿瘤相关生物指标是肿瘤促凝剂（Cancer Procoagulant），可直接活化凝血因子X，后者还具有激活血小板的功能。肿瘤细胞还可产生大量的细胞因子，如IL-1、TNF、VEGF等，刺激内皮细胞产生内皮细胞粘附因子，从而引起白细胞和血小板在局部聚集，导致血栓形成。这是肿瘤除增加VTE风险外，也使动脉系统的血栓栓塞事件增加的原因。
肿瘤相关VTE的预防和治疗
关于应用预防肿瘤相关VTE的药物问题，ACCP、ASCO以及NCCN的指南规定基本一致，也较为明确：（1）对于住院接受治疗的癌症患者，在无出血并发症或抗凝禁忌的情况下，应考虑应用抗凝药物（普通肝素、低分子肝素或磺达肝癸钠）预防VTE；（2）对于接受大手术治疗的癌症患者，除非有抗凝禁忌，推荐尽早开始应用抗凝药物预防VTE，高危患者可考虑加用器械预防；（3）非卧床癌症患者或门诊治疗的癌症患者无需常规预防性应用抗凝药物，除非接受沙利度胺或来那度胺治疗；（4）中心静脉置管的癌症患者不建议常规预防性应用抗凝药物。
对于住院治疗的肿瘤患者目前仍然缺乏针对性的数据。三个主要关于住院患者的随机对照临床试验研究结果明确显示，预防性应用抗凝药物后，VTE的发生率降低45%～63%，但其中肿瘤患者的下降比例却不高（仅5%～15%），同时也无针对肿瘤患者的关于出血并发症的分析，而之前的研究已表明，肿瘤患者除易形成血栓外，也易出现出血并发症。如何平衡出血和血栓之间的风险和获益问题，仍值得重视和思考。
对于接受门诊治疗、可自由活动的肿瘤患者，尽管指南无常规进行抗凝预防的推荐，但部分临床试验研究，如PROTECHT结果显示，那曲肝素与安慰剂相比，血栓事件（包括动脉血栓事件和静脉血栓事件）的发生率明显降低（2.0% vs. 3.9%，P＝0.033，NNT＝53.8）。对于接受手术的肿瘤患者，Rasmussen等的研究显示，延长术后的抗凝预防时间至2～4周更为有效。
植入下腔静脉滤器能有效预防存在抗凝禁忌患者和抗凝治疗无效患者致命性PE的发生。对于术后存在相对抗凝禁忌时间窗的围手术期高危VTE肿瘤患者或已诊断有VTE的肿瘤患者，可考虑术前预防性植入滤器，但应以临时滤器或可回收型滤器为首选，患者能接受抗凝预防或治疗时，取出滤器。
关于VTE的治疗，指南已明确抗凝的有效性。尽管新近出现很多新型抗凝药物，在临床实践中常用的仍然是肝素或低分子肝素，长期治疗过程中，华法林则是首选药物。但在肿瘤患者中，因本身具有较高的出血风险，华法林的应用受到一定限制。COLT试验和其他一些临床试验及荟萃分析显示，坚持6个月低分子肝素治疗比常规华法林过渡治疗更安全、更有效。从药代动力学的角度很容易理解这一现象，华法林是维生素K拮抗剂，起效和失效均需一定时间，且受化疗药物和多种药物以及食物的影响，在肿瘤患者中，其安全性不如短效、易控制的肝素制剂。
总结
VTE是肿瘤患者的主要并发症之一，也是导致死亡的主要原因之一。因肿瘤本身的特殊性，其VTE的发生率较普通人群高4～8倍。因此，对于住院治疗的肿瘤患者，不同的临床指南均支持应用抗凝药物进行预防和治疗，推荐应用低分子肝素和磺达肝癸钠，并提倡延长预防和治疗时间。与此同时，更多更新的关于肿瘤相关VTE的研究正在进行，我们将继续关注这一领域的进展。