骨科大手术后并发下肢深静脉血栓栓塞(DVT)、肺栓塞(PE),甚至发生致命的PE已越来越受到人们的关注。美国胸科医师协会(ACCP)早在1986年发表了第一部有关静脉血栓栓塞(VTE)临床指南,后经 更新,至2008年推出了第八版指南,对骨科大手术后VTE、DVT、PE预防治疗提出了更积极、更全面建议。美国骨科医师协会(AAOS)2007年综合42篇相关文献结合专家意见后推出全髋/全膝患者预防指南,该指南关注的是有症状的PE预防,更关注的是权衡抗凝与出血风险利弊。因此似乎得出这样一个结论:不论ACCP、AAOS都认为骨科大手术患者是发生静脉血栓高危人群,都应该采取血栓栓塞预防措施,但在具体实施措施上,包括对血栓栓塞发病机理、转归、患者风险评估,乃至抗凝药物选择等许多方面,这两个指南存在分歧。
ACCP指南:ACCP认为DVT和PE是在不同部位、不同阶段的两种不同表现形式,同属VTE。大量文献表明骨科大手术患者是发生静脉血栓栓塞极高危人群,如不接受任何预防措施,术后DVT发病率高达40%~60%,PE发生率20%,致命PE0.1~2%。因此理所当然接受骨科大手术患者无例外应该接受抗凝预防,除非有抗凝或有出血倾向者禁忌。ACCP认为VTE预防首要目标是防止致命PE发生。越是近端DVT并发致命PE机会越大,即使远端DVT,也有可能栓子脱落导致严重PE。决定PE是否有症状,或导致死亡因素包括栓子大小、位置、病人心肺储备能力。ACCP相信无症状血栓栓塞与疾病演变、转归有相关性。为了能够预防致命PE,有必要最大程度降低有症状和无症状DVT的发生,从而降低VTE总体发生率。不仅如此,有研究显示,全髋/全膝置换术后,分别有76%和47%的VTE事件发生在出院后,且DVT发生后3年,将有35%~69%病例出现慢性静脉栓塞后综合症(PTS),5~10年后,将有49%~100%出现PTS,对病人造成极大痛苦。鉴于上述观察,ACCP指南对骨科大手术后强力推荐抗凝预防,低分子肝素(LMWH)、磺达肝癸钠和华法令(控制INR在2~3)在预防治疗中受到IA推荐,同时指出使用需经肾清除的LMWH等抗凝药物时,应考虑患者肾功能评估,特别老年人、糖尿病和其它高危出血风险患者(IA推荐)。 ACCP2008年指南推荐全髋/全膝术后抗凝预防治疗至少10天(IA推荐),全髋术后可延长至35天(IA推荐),全膝也可延长至35天(IB推荐)。
ACCP指南与AAOS指南两者最大争议是有关终点研究目标和阿司匹林在预防VTE中地位。ACCP认为有充分证据证实DVT与PE有相关性,并将DVT作为PE的有效监测指标,将症状性和经造影证实的无症状DVT作为终点研究,而AAOS指南并不认为DVT是监测PE发生的有效指标,仅仅将症状性PE作为主要终点研究,并把ACCP纳入的有症状和无症状性DVT作为主要终点的许多经典的VTE预防试验排除在外,不予考虑,从而得出不同的分析结果。另外,在循证医学评估中,应考虑到样本量问题。由于在任何的血栓栓塞研究中,发生的PE事件较少,有症状性PE或致死PE可供研究数量更少,导致了AAOS在分析评估比较抗凝药物与阿司匹林时,并未显示出抗凝药物对减少PE发生的有效性。
从血栓栓塞发病机制来看,静脉血栓发生与凝血因子改变引起高凝状态有关,而阿司匹林药理作用机制主要是抗血小板聚集,对于静脉血栓的防治作用可能比较弱,但有价格便宜,副作用小的优点。尽管有证据提示阿司匹林对预防VTE可能有效,但ACCP认为该结论没有经过多中心随机临床试验,证据不充分,故不推荐单独使用阿司匹林作为血栓栓塞预防治疗。
AAOS指南:AAOS指南主要聚焦于有症状的PE预防。该指南反映了骨科医师对症状DVT、PE、死亡和出血事件的关注,并推荐采取多模式预防措施,包括使用区域性麻醉,机械性预防,重视术后早期活动以及抗凝药物的使用,并把需要手术病例区分为“标准风险”和“高危风险”。如果术前接受PE高风险评估(ⅢB推荐)和大出血高风险评估(ⅢC推荐)中PE和大出血均为标准风险,可供选择的药物包括阿司匹林、LMWH、戊糖(磺达肝癸钠)以及华法令(预防药物的选择ⅢB推荐,时间和剂量ⅢC推荐)。如果PE评估为高危风险人群,大出血评估为标准风险,推荐药物可选择LMWH,戊糖(磺达肝癸钠)以及华法令(预防药物的选择ⅢB推荐,时间和剂量ⅢC推荐)。指南推荐出院后鼓励患者增加活动量(VC推荐),教育患者掌握DVT/PE常见症状(ⅤB推荐)。AAOS认为该指南既达到有症状的PE预防,又可最大限度减少大出血风险,从而获得最佳抗凝效果。
AAOS指南的制订鉴于以下几点思考:
1、 目前没有临床依据表明DVT与PE之间有直接的病理生理相关性,而且也没有证据证明全髋/全膝患者采用强有力抗凝预防能减少总死亡率。
2、 一组Mata资料分析显示,1966~1998年间52篇文献共10,929病例,使用安慰剂并分别与五个不同预防方案相比较(分别是LMWH、华法令、低剂量肝素、物理预防和阿司匹林),最终结果没有显示各组之间致命性PE和总死亡率有差异。
3、 已被证明一些非药物抗凝措施不仅有良好的预防效果,且副作用小。
4、 与全身麻醉相比,在不使用其它药物预防的情况下,实施区域麻醉可有效降低VTE发生率达40%~50%。
5、 上世纪60年代,关节置换术后致命PE发生率高达2.2%。近10年来,报道的术后致命PE发生率已降到0%~0.2%。这是麻醉、手术技术、围手术期处理的进步,以及医务人员对术中、术后血管栓塞性疾病发生机理深入了解,积极有效处理的共同努力结果。正由于目前致命性PE发生率已如此之低,常规使用强有力抗凝剂带来增加出血风险是否有必要值得商榷。
6、 更让AAOS坚持采用多模式栓塞预防治疗另一个理由是执行ACCP指南所带来出血风险负面影响。有文献报导全髋/全膝术后连续使用10天的LMWH,造成4.7%再入院率,3.4%清创、引流术和5.1%病人不得不延长住院时间,文献证明伤口血肿、伤口持续的渗液可导致更高的术后感染风险。出于对术后出血和感染的担心,骨科医师更愿意使用副作用更小的方法进行血栓栓塞的预防,况且文献表明,不论使用何种化学药物预防血栓,其最终PE发生率相似。
总结:ACCP指南,AAOS指南,这两个版本对同一疾病之所以有不同主张,关键在于指南制订人(核心组成员)对该疾病预防治疗目标、关注核心以及对该疾病病理生理、转归、后果等有着不同考量。ACCP指南更倾向于从循证证据角度出发,全方位评估血栓栓塞发病全过程,把降低所有有症状和无症状DVT发生率并且作为终点研究。而AAOS指南则更偏向于有症状PE预防,强调对于每个病人选择何种化学药物进行抗凝必须考虑到预防PE和导致出血并发症两方面的利益和风险,更关注强力抗凝预防所带来负面影响,包括大出血风险以及随之感染风险增加。AAOS指南提倡以个体化为基础的多模式联合血栓栓塞预防,希望既减少有症状或致命PE发生,又不增加大出血和感染风险,在理论上比单纯使用强力抗凝药物更加合理,但是实施当中仍然存在许多问题,例如术前PE和大出血风险分层评估难以统一标准,而且需要更多的循证证据支持。而从ACCP指南来看,在具体个案分析评估时也强调抗凝风险评估,最大限度减少大出血和感染风险负面影响,所以从这一点来看,两个版本指南的目标又是一致的。