2010年平安夜，我和从事脑血管病研究的志同道合的朋友入住在首都机场旁边的希尔顿饭店，准备翌日讨论脑血管病二级预防的话题。窗外的T3航站楼灯火通明，飞机不时起降。而在酒店的另一端，是不眠的北京城。在西方节日越来越盛行的今天，很多人在家里或者酒店欢度平安夜。按照西方传统，在平安夜里全家人会团聚在客厅中，围绕在圣诞树旁唱圣诞歌曲，互相交换礼物，彼此分享一年来生活中的喜怒哀乐，表达内心的祝福以及爱。
回眸2010，卒中的研究也有很多喜怒哀乐，在卒中研究的大家庭里，也需要在年底彼此分享一年的收获和惋惜，传递对新一年研究的祝福。就在此时，我收到了圣诞夜的一份大礼，美国卒中协会（American Stroke association，ASA)评选出2010年全球最有影响的十大研究进展。这些研究进展或者改变了原有观念，或者认识了新的机制，或者发明了新的方法。很多工作是开创性的，对于未来的研究方向和医疗行为影响巨大。
回眸十个研究进展，有助于把握顶级研究的脉络，疏理研究和临床思路，获得未来研究的启迪。
一.缺血性卒中的溶栓治疗——“时间就是大脑”（Time is brain）
缺血性卒中的溶栓治疗是个永远的话题，各国指南都把溶栓治疗做为缺血性卒中急性期治疗最为重要的手段。传统的3小时时间窗缘于对包括NINDS研究在内的六个研究的荟萃分析，具有一级循证医学证据。自2008年，ECASSⅢ发表之后，各国指南相继把静脉溶栓时间窗由3小时变成4.5小时，但它的依据并不是循证医学的一级证据。
2010年发表于《Lancet》杂志上有关静脉溶栓的汇总分析（pooled analysis）为4.5小时的溶栓治疗提供了循证医学的一级证据(1)。这篇文章对包括NINDS、EPITHET、ATLANTIS、ECASS研究等8个静脉tPA溶栓试验进行汇总分析，汇总的患者总数是3670例，用安慰剂者为1820例，使用rtPA者为1850例。结果显示，Rankin评分、治疗死亡率、联合终点和颅内出血并发症，都是以270分钟（即4.5小时）为截断值。因此，基于临床和CT选择的缺血性卒中病人，在发病4.5小时内可以从rtPA治疗中获益。汇总分析的结果提示为达到治疗获益最大化，应该采取所有努力以缩短启动治疗的延误。该分析还首次证实，超过4.5小时，危害超过获益。
图1、发病时间和溶栓效果的汇总分析
图2、治疗时间与3个月mRS之间关系的汇总分析
二.脑血管微栓子清除的新机制——栓子外渗（clots-extravasation）
血管内的栓子，无论来自心脏还是动脉壁，向血管远端移动的时候，最后只有两种归宿，要么导致血管闭塞，要么破碎消失。但是破碎后如何消失？过去我们认为是栓子被冲刷掉（wash out）。但是这似乎不能解释栓子清除的全部。
2010年发表在《Nature》杂志的研究使用双光子显微镜（two photon microscopy，TPM)上的经颅影像，发现未能溶解的微栓子经血管壁被排出（pushed out）到周围组织（2）。给实验动物注射荧光标记的微栓子后，用双光子显微镜在活体经颅成像，2－7天内，血管外发现栓子。栓子外渗导致血流重建，血管再通。栓子被清除时候，先有内皮重构，后出现栓子的外渗。内皮细胞重构是一个主动过程。
图3、脑血管栓子的血管外渗
药物抑制基质金属蛋白酶2／9（MMP 2和MMP 9）可以显著减少栓子外渗。老年大鼠，血管外渗延缓，导致永久性组织缺氧、突触破坏、细胞坏死。这种保护机制的下降在微血管病理学、卒中恢复、老年相关认知下降的应用上具有重要意义。
解释栓子通过何种途径被内皮主动外渗？一方面是化学作用，内皮表面有受体，化学作用引起受体激活；另一方面是流体力学的作用，血管堵塞后，局部流体力学改变，激活受体。然后微栓子被包绕、排出。
图4、栓子外渗的机制
这样看来，栓子进入脑血管有两个不同的清除机制，一是冲栓掉，另一个是主动外渗，两个机制在不同时间起作用（图5），这个新机制的发现对于脑血管病的意义重大，改变了我们很多传统的认识。
图5、栓子清除不同机制的时间点
三.颈动脉狭窄的非药物治疗——支架（CAS）还是内膜剥脱术（CES）
颈动脉狭窄的非药物治疗一直是争论不休的问题，传统的治疗方式一直是颈动脉内膜剥脱术(CEA)，之后出现血管内支架(CAS)，由于循证医学证据的问题，指南一直推荐CEA是颈动脉狭窄的标准治疗，CAS一直没有获得指南的一级推荐。
图6、颈动脉狭窄的非药物治疗：CEA和CAS
2010年《 N Engl J Med 》发表了CREST（ Carotid Revascularization Endarterectomy Versus Stenting Trial）的研究结果（3）。在此之前，颈动脉支架试验选择的对象都是外科高危人群。CREST研究第一次采用非外科高危人群，比过去做的颈动脉支架试验更加意义重大。采用了前瞻、多中心、随机对照试验、盲法判定，即开放的盲法试验。整个研究钟CAS组1262例，CEA1240例。主要终点采用了卒中、心梗、围手术期死亡加同侧卒中做为联合终点，结果发现两组主要终点无显著差异（图7）。
图7、CREST研究的主要终点
CREST研究显示，CEA和CAS有相同的净预后；尽管各自风险不同，但CAS有较低的心梗发生率，CEA有较低的卒中风险；年轻患者（70岁以下）接受CAS获益更多；年长患者（70岁及以上）接受CEA获益更多。在有经验的中心，CEA和CAS可有更低的围手术期并发症，有更好的预后。未来，CEA和CAS是预防卒中有用的手段。事实证明，这个试验改变了美国新版的二级预防指南，在新版指南钟CAS在二级预防钟的地位明显提高。
综合几个随机对照试验（4），荟萃分析显示，对于症状性患者，CEA的短期疗效优于CAS，但是中期疗效两者无显著性差异，长期疗效二者可能有相同的临床预后。
纵观过去所做的所有颈动脉狭窄治疗试验，针对症状性和无症状性外科高危患者的单独试验尚缺，SAPPHIRE试验两方面各包括了一些。针对症状性标准外科危险患者的试验，有EVA3S，SPACE1，ICSS，针对无症状标准外科危险患者的试验，有ACT1，SPACE2。CREST是跨越试验，其中既有一级预防又有二级预防。这个领域循证医学证据依然不够充分，尚有很多空白需要新的试验去填补。也期望中国的介入医生也能加入颈动脉疾病循证医学的洪流中去，为这个领域做出中国医生的贡献。
四.卒中医疗质量管理——百万病例树立的里程碑
全球最为成功的卒中医疗质量改进项目无疑是跟着指南走（Get With the Guidelines，GWTG），这个项目启动于2003年，由美国心脏协会／美国卒中协会(AHA/ASA)发起，覆盖美国每一个州，参与的医院超过1392家。 GWTG是基于现状、自愿参加、观察性登记的持续绩效改进项目，按照循证医学、基于网络、经美国医保（HIPAA）认可、提供患者管理工具，面向住院的卒中和TIA病人。由经过培训的专门工作人员（不是医生）提取患者病历摘要，包括人口学信息、病史、首次CT发现、在院治疗和事件、出院治疗、治疗禁忌征、会诊、在院死亡、出院目的地等，观察关键绩效指标的变化。
图8、跟着指南走(GWTG)
GWTG历史五年，纳入的病例数超过100万，《Circulation-Cardiovascular Quality and Outcomes》发表了百万病例的总结（5），总结了100万病例5年来临床医疗关键绩效指标的变化。这些绩效指标包括：静脉血栓栓塞（VTE）的预防、出院时抗栓治疗、房颤（AF）抗凝、t-PA治疗、入院2天内抗栓治疗、出院时降胆固醇治疗以及出院时他汀治疗、吞咽困难筛查、卒中教育、戒烟建议、康复评价（表1）。这些指标涵盖了急性期、出院及其他方面。5年来每项关键绩效指标都有不同程度的增长（图9），这些绩效指标的变化使得美国卒中在院死亡率大幅度下降（图10），这是任何单一的治疗方法不能达到的效果。
图9、GWTG卒中5年绩效指标变化
图10、GWTG卒中项目5年住院死亡率的变化
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