冠状动脉痉挛是指各种原因所致的冠状动脉一过性收缩，引起血管不完全性或完全性闭塞，从而导致心肌缺血，产生心绞痛、心律失常、心肌梗塞及猝死的临床综合征。在心肌梗死患者中，有5%的患者经冠脉造影显示冠状动脉正常。这种情况大多数是由于内皮功能紊乱导致的冠状动脉痉挛所致。尽管长期使用钙拮抗剂使冠状动脉痉挛的的发生减少，然而年轻患者的静息时心绞痛则更有可能是冠脉痉挛引起(1)。吸烟是冠状动脉痉挛的重要危险因素，长期吸烟导致内皮细胞功能紊乱，引起冠状动脉痉挛，从而发生心血管病事件。内皮细胞功能紊乱被看作缺血性心肌病的标志(2) (3) (4) (5)。
内皮细胞功能与冠脉痉挛
引起冠状动脉痉挛的诱因分为：生理性因素和药理因素。生理因素包括劳累、精神应激、寒冷刺激、Valsalva动作、过度通气、镁缺乏等，另外CAS本身也可参与而构成恶性循环。药理因素有吸烟，饮酒、儿茶酚胺、组胺、拟副交感神经药、抗胆碱酯酶药、麦角新碱、B受体阻滞剂、可卡因、长期应用硝酸甘油者突然撤药等。多种诱因可引起内皮细胞功能紊乱，从而引起冠状动脉痉挛。吸烟已被公认为引起冠脉痉挛的重要危险因素。
内皮细胞功能紊乱引起冠脉痉挛的机制：
(1) 一氧化氮（NO）活性降低：NO具有强大的舒张血管的作用。硝酸盐和硝酸甘油都是通过在体内转化为NO而发挥其扩血管的作用。研究显示痉挛的动脉对硝酸甘油的反应性较正常动脉明显增加(6)。内皮细胞受损可导致NO合成减少及活性减低，是动脉粥样硬化发展的主要原因(7)(8)。
(2) 血栓素A2与前列腺素平衡失调：前列环素和血栓素A2之间的平衡对血液循环的凝血状态起着调节作用。当血管内皮细胞受损时，容易引起血流淤滞，血小板聚集，使血栓素A2释放增多。同时，因血管内皮细胞受损，使内膜合成前列环素减少。血栓素A2的增多和前列环素的减少，可诱发冠状动脉痉挛。血管痉挛，进一步加重了血流淤滞和血小板聚集，从而生成更多的血栓素A2，形成恶性循环。同时聚集的血小板还释放二磷酸腺苷（ADP）、5-羟色胺，加重了对血管的收缩作用。
(3) 内皮素(ET)分泌增多：为一种血管内皮细胞合成的强力缩血管物质。冠状动脉的基础病变导致心肌慢性缺血，使血管内皮细胞合成并释放的ET增多，冠状动脉平滑肌上ET受体密度增加，从而诱发血管痉挛。在心肌缺血——ET分泌增加——冠状动脉痉挛之间形成恶性循环。
吸烟与血管内皮功能
吸烟已成为心血管疾病发生的重要危险因素(9)。内皮细胞具有抗血小板聚集，抗血栓，调节血管壁通透性，调节血管张力以及炎症反应的功能。因此内皮细胞功能紊乱可能导致心血管事件的发生(10)。内皮细胞已被广泛认知可调节多种介质的分泌，如NO，前列环素，内皮素-1，血管紧张素-Ⅱ，组织型纤溶酶原激活物（tPA），血管性血友病因子(vWF)，粘附分子和细胞因子(11) (12)。NO作为内皮细胞分泌的主要介质，具有强大的舒张血管和抗炎症的特性，还可以抑制血小板聚集、粘附，以及平滑肌的增殖和迁移。NO合成减少，NO合成酶（eNOS）活性减低以及活性氧片段(ROS)和不对称二甲基精氨酸(ADMA)的过多表达均可导致血管舒张功能减低。
长期吸入尼古丁可减少内皮细胞生成NO，并降低NO的活性，同时使血浆中不对称二甲基精氨酸(ADMA)以及内源性一氧化氮合成酶(eNOS)抑制剂水平增加(13)。另外，尼古丁可使一氧化氮合酶(eNOS)合成减少，降低内皮依赖性的血管舒张反应，刺激白细胞向血管内皮聚集以及炎症反应，从而导致内皮功能紊乱，进一步促进动脉粥样硬化和高血压的发生。研究发现吸烟可使冠状动脉发生痉挛，使心肌发生缺血性改变，甚至发生心肌梗死和猝死(14)。
吸烟可使血液中内皮祖细胞分化减少，活性降低，内皮细胞功能紊乱，从而影响血管内皮生长及愈合(15)。INTERHEART研究(16)入选了全球52个国家的27089名急性心肌梗死患者，评估吸烟对心血管的危险性，研究发现吸烟是导致急性心肌梗死的重要原因之一。吸烟可改变舒缩功能，并且对冠状动脉内皮的损伤程度与吸烟的时间长短有关(17)
吸烟引起内皮功能紊乱机制：
(1) 吸烟增加血管内皮细胞氧化应激: 香烟中舍有大量的氧自由基，直接损失内皮细胞；可以通过激活还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶产生大量活性氧片段（ROS），直接损害血管内皮细胞并使NO活性降低，可以引起血管收缩(18) (19) (20)；另外，尼古丁通过减少四氢生物蝶呤(BH4)，使eNOS脱偶联，从而导致eNOS活性降低。
(2) 尼古丁使不对称二甲基精氨酸(ADMA)表达增加：尼古丁可下调二甲基精氨酸二甲胺水解酶(DDAH)的表达，使血浆中ADMA代谢减少，抑制eNOS的活性，减少NO生成。
(3) 吸烟增加血管内皮细胞凋亡：有研究发现香烟提取物(CSE)能剂量依赖性诱导人脐静脉内皮细胞的凋亡(21)。尼古丁的亚硝化 衍生物4-甲硝氨-1-3-吡啶基-I-丁酮(NNK)与血管内皮细胞β1和β2肾上腺素能受体结合．激活肾上腺素能受体导致花生四烯酸释放和内皮细胞损害。．香烟中的多环芳香烃通过磷脂酸A2(PLA2)依赖机制，活化PL A2 IV、PLA2 VI和非钙离子依赖型磷脂酸(iPLA2)3个亚型导致血管内皮细胞凋亡(22)。
预防与治疗
主动戒烟，防止被动性吸烟是预防尼古丁损伤内皮细胞的重要措施。研究发现抗抑郁药物安非他酮可能对戒烟有一定效果(23)最近的一项临床研究显示，尼古丁疫苗可使吸烟患者戒烟成功率增加(24)。现在已有大量药物制剂能够防止长期吸烟对心血管系统功能的损害。
药物 作用机制 对尼古丁所致心血管功能紊乱的报护作用
阿托伐他汀，氟伐他汀
辛伐他汀，洛伐他汀
L-精氨酸
法舒地尔
苯磷硫胺
Vitamin E
喹那普利 HMG-CoA还原酶抑制剂
NO前体
Rho激酶抑制剂
硫胺衍生物
抗氧化剂
ACE 抑制剂 改善内皮功能；防止氧化应激与脂质聚集；减少内皮细胞粘附分子的表达
改善内皮依赖性血管舒张
改善内皮依赖性血管舒张
减轻内皮功能紊乱
减少急性内皮功能损伤
改善冠状动脉血管收缩反应性
结论
大量的证据显示吸烟可引起内皮细胞功能紊乱，从而导致冠状动脉痉挛，也是大量年轻患者发生冠脉事件的主要原因。戒烟已经成为预防冠状动脉痉挛的重要措施。
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